«Мерк КГаА» (Merck KGaA) и «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) разорвали соглашение о совместной разработке экспериментального препарата бинтрафусп альфа (bintrafusp alfa), который позиционировался «убийцей» «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб), противоракового бестселлера «Мерк и Ко» (Merck & Co.).

Решение принято после ряда провальных клинических испытаний, не подтвердивших терапевтическую состоятельность амбициозного лекарственного средства.

Партнеры делали ставку на одновременное блокирование лиганда 1 белка запрограммированной клеточной смерти (PD-L1) и трансформирующего фактора роста бета (TGF-β). Предполагалось, что это улучшит исходы у пациентов с трудно поддающимися лечению онкологическими заболеваниями.

Несмотря на неудачу, «Мерк КГаА», как заявлено, извлекла важные данные, касающиеся биологии сигнального пути TGF-β. В свою очередь «ГлаксоСмитКляйн» потеряла часть инвестиционной привлекательности, а ее руководители, включая генерального директора Эмму Уолмсли (Emma Walmsley) и главу по исследованиям и разработкам Хэла Бэррона (Hal Barron), и без того находящиеся под пристальным надзором недовольных ведением дел акционеров, добавили в копилку своей деловой экспертизы и видения перспектив очередной набор минусов.

 

Подробности

В феврале 2019 года «Мерк КГаА» и «ГлаксоСмитКляйн» договорились о совместной работе над бинтрафуспом альфа, и надежды подкреплялись весьма впечатляющими результатами его клинических испытаний фазы I.

Британская фармкомпания заплатила немецкому химико-фармацевтическому производителю 300 млн евро (340 млн долларов) авансом и обещала еще сумму до 500 млн евро (570 млн долларов) по мере развития проекта. «Мерк КГаА» также могла заработать максимум 2,9 млрд евро (3,3 млрд долларов), если препарат-кандидат получил бы одобрение и начал генерировать определенный доход. Общая сумма сделки составляла 3,7 млрд евро (4,2 млрд долларов).

Бинтрафусп альфа (bintrafusp alfa, M7824, MSB0011359C), будучи двойным ингибитором иммунных контрольных точек (ИИКТ), составлен из тяжелой цепи полностью человеческого моноклонального IgG1-антитела против лиганда 1 белка запрограммированной клеточной смерти (PD-L1), прилинкованного к внеклеточному домену двух молекул рецептора II трансформирующего фактора роста бета (TGFβRII).

«Мосмедпрепараты»

Терапевтическая идея, состоящая в одновременной блокаде двух иммуносупрессивных сигнальных путей, позволяет добиться восстановления и усиления подавленного иммунного противоопухолевого ответа — посредством отключения возможностей ухода опухолевых клеток от защитных механизмов приобретенного и врожденного иммунитетов.

Сигнализация трансформирующего фактора роста бета (TGF-β), хорошо изученного плейотропного цитокина, вовлечена в ряд онкогенных процессов, включая относящиеся к иммунной системе. Да, благодаря сверхэкспрессии TGF-β, отмечаемой при различных раковых заболеваниях, реализуется эффект подавления туморогенеза на его ранних стадиях. Но в опухолевом микроокружении, когда опухоль уже фактически «созрела», TGF-β, напротив, теряет свои антипролиферативные свойства, промотируя прогрессирование болезни: путем подавления иммунного ответа, способствования опухолевому ангиогенезу, индуцирования эпителиально-мезенхимального перехода (приводит к метастазированию и резистентности к лечению), фибротизации с сопутствующим препятствованием доступа лекарственных молекул.

TGFβRII, выступая ловушкой для всех трех изоформ TGF-β, нейтрализует последний, тем самым усиливая проникновение T-клеток в микроокружение опухоли и повышая ее восприимчивость к анти-PD-(L)1-терапии. Последняя в случае бинтрафуспа альфа реализована активным мотивом «Бавенсио» (Bavencio, авелумаб) — коммерциализированного «Мерк КГаА» совместно с «Пфайзер» (Pfizer) моноклонального антитела против PD-L1.

Бинтрафусп альфа: «убийца» «Китруды», который начисто прогорел
Механизм действия бинтрафуспа альфа (bintrafusp alfa, M7824).

В августе 2021 года «Мерк КГаА» остановила клиническое испытание INTR@PID BTC 055 (NCT04066491) фазы II, которое сравнивало применение бинтрафуспа альфа вместе с химиотерапией (гемцитабин плюс цисплатин) с назначением только последней в ходе первоочередного лечения местнораспространенного или метастатического рака жёлчных протоков. Предварительный анализ собранных данных показал, что экспериментальная комбинация вряд ли обеспечит продление общей выживаемости (OS), нежели стандартный подход.

В марте клиническое исследование INTR@PID BTC 047 (NCT03833661) фазы II не продемонстрировало должной эффективности второлинейной монотерапии бинтрафуспом альфа местнораспространенного или метастатического рака жёлчных протоков: частота общего ответа (ORR) оказалась слишком низкой.

В январе бинтрафусп альфа не сумел опередить «Китруду» в задаче продления выживаемости без прогрессирования (PFS) в рамках клинического испытания INTR@PID Lung 037 (NCT03631706) фазы III, пригласившего взрослых пациентов с прежде нелеченным распространенным немелкоклеточным раком легкого (на стадии IV) с высоким уровнем опухолевой экспрессии PD-L1 и без опухолевых мутаций рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или транслокаций киназы анапластической лимфомы (ALK).

К механизму действия бинтрафуспа альфа претензий нет — во всяком случае, с теоретических позиций. Даром что ли таргетированием трансформирующего фактора роста бета занимается приличное число фармкомпаний, включая «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), «Санофи» (Sanofi), «Новартис» (Novartis), «Пфайзер», «ЭббВи» (AbbVie), «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences). Даже если комбинированный в одной молекуле подход бинтрафуспа альфа оказался несостоятельным на практике, проекты соперников характеризуются дополнительной гибкостью: в большинстве случаев речь идет о подавлении TGF-β, отдельном от иных механизмов.

Бинтрафусп альфа: «убийца» «Китруды», который начисто прогорел
Некоторые онкологические программы, связанные с таргетированием трансформирующего фактора роста бета (TGF-β). Изображение: Evaluate Vantage.

Юлия Стрельцова

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.

Дополнительная информация о Юлии и ее контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Есть что сказать? Высказывайтесь смело!

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Обращаем особое внимание, что Mosmedpreparaty.ru вступает в переписку по любым вопросам за исключением обозначенных в п. 5 «Пользовательского соглашения», на которые никогда и ни при каких обстоятельствах не реагирует и не отвечает.

Ваш адрес email не будет опубликован.