ЧТО ПРОИЗОШЛО
Продолжается разработка удобного в применении хелатирующего агента, который быстро, эффективно и безопасно выводит из организма тяжелые металлы.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Экспериментальный HOPO-101 предназначен для защиты и лечения людей в случае ядерной катастрофы: этот хелатирующий агент связывается с тяжелыми металлами и выводит их из организма.
Еще одно потенциальное применение HOPO-101 — лечение при отравлении свинцом.
Хелатору HOPO-101 по силам связывать и элиминировать широкий спектр тяжелых металлов, включая свинец, кадмий и олово, а также большинство лантаноидов (лантанидов) и актиноидов (актинидов), в том числе гадолиний, уран, плутоний, америций. Что примечательно, HOPO-101 оптимизирован таким образом, чтобы не затрагивать многие из тех ионов металлов, которые необходимы для здорового функционирования организма: к примеру, кальций, магний, натрий, цинк, железо.
HOPO-101 реализован в удобной пероральной рецептуре капсул, пригодных для самостоятельного применения. Это очень важно и желательно с точки зрения логистики в условиях массового поражения.
Разработкой HOPO-101 занимается «Хоупо терапьютикс» (HOPO Therapeutics), которая в конце октября 2024 года заключила контракт (75A50124C00062) с Управлением перспективных биомедицинских исследований и разработок США (BARDA), входящим в состав Управления помощника министра по вопросам готовности и реагирования (ASPR) при Министерстве здравоохранения и социальных служб США (HSS). Реализация проекта обойдется правительству США в сумму до 226 млн долларов [1] [2].
Ранняя доклиническая проверка и продолжающееся клиническое испытание NCT05628961 фазы I среди здоровых добровольцев, изучающее безопасность, переносимость и фармакокинетику HOPO-101, профинансированы Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний США (NIAID).
СУТЬ ВОПРОСА
После аварий с участием ядерного реактора или ядерного двигателя либо применения атомного оружия, включая «грязную бомбу», случается радиоактивное загрязнение тяжелыми металлами из семейства актиноидов (актинидов), такими как плутоний, америций или кюрий, которые способны поражать организм разными способами, включая их вдыхание, проглатывание, прямой контакт с ранами.
Единственная одобренная в августе 2004 года Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) контрмера против такого радиоактивного загрязнения — пентетовая кислота (диэтилентриаминпентаацетат, ДТПА, DTPA) в виде тринатрия кальция пентетата (Ca-DTPA) и тринатрия цинка пентетата (Zn-DTPA) — вводится внутривенной инъекцией (или небулайзером) [1].
Ca-DTPA и Zn-DTPA образуют стабильные хелатные соединения с ионами металлов путем обмена кальция или цинка на металл с большей связывающей способностью. Радиоактивные хелаты выводятся из организма путем гломерулярной фильтрации через мочу. Поскольку исследования на животных показали, что Ca-DTPA и Zn-DTPA образуют менее стабильные хелаты с ураном и нептунием, это приводит к отложению указанных химических элементов в тканях, в том числе в костях, то есть не является эффективным [2] [3].
Ca-DTPA и Zn-DTPA по сути лишены избирательности связывания металлов, и поэтому приводят к истощению эндогенных микроэлементов, например, цинка, магния, марганца, тем самым требуя приема соответствующих минеральных добавок для их восполнения. Применение небулизированных рецептур этих хелаторов ассоциировано с обострением астмы.
Выпуском Ca-DTPA и Zn-DTPA занималась немецкая «Хамельн фарма» (Hameln Pharma), которая сейчас их не производит. Разве что они еще остались на складах Национального стратегического запаса США (SNS).
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Механизм действия любого хелатирующего агента опирается на особенности химической структуры той или иной молекулы, которая должна располагать как минимум двумя отрицательно заряженными группами, позволяющими ей образовывать комплексы с ионами металлов с несколькими положительными зарядами. Образующийся хелат, по факту инактивирующий тяжелые металлы, нетоксичен и выводится с мочой со скоростью, многократно превышающей нормальную скорость экскреции свободных ионов металлов.
РАЗРАБОТКА
Разработка 3,4,3-LI(1,2-HOPO), или HOPO-101, началась в Национальной лаборатории имени Лоуренса в Беркли (Berkeley Lab, LBNL, Беркли, шт. Калифорния, США) при Министерстве энергетики США (DOE) с создания таблетки, которую можно было бы использовать для защиты и лечения людей в случае ядерной катастрофы [1] [2] [3].
После всесторонних исследований и доклинических испытаний HOPO-101 оказался перспективным препаратом-кандидатом, способным связываться с тяжелыми металлами и выводить их из организма. Он, будучи октадентатным гидроксипиридиноновым лигандом, обладает рядом свойств, которые делают его исключительно подходящим для использования в качестве хелатирующего агента для противодействия токсичности тяжелых металлов, профилактической и терапевтической. HOPO-101 является перорально биодоступным, нетоксичен в терапевтических дозах, чрезвычайно селективен к актинидам и лантанидам по отношению к биологически значимым ионам металлов, таким как железо, калий и кальций [4].
Так, эксперименты на животных моделях показали, что HOPO-101 многократно эффективнее того же DTPA. Если, к примеру, вводить HOPO-101 до или сразу после проведения МРТ с контрастированием, можно предотвратить накопление до 96% гадолиния. Новый хелатор характеризуется куда большей избирательностью к гадолинию, чем DTPA [5].
ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ
РАДИОАКТИВНОЕ ЗАГРЯЗНЕНИЕ
Радиоактивные вещества используются, считай, повсеместно: пищевые и медицинские стерилизаторы, источники рентгеновского излучения и радиотерапии, бытовые детекторы дыма, атомные электростанции, космические аппараты, ядерное оружие. Воздействие радиоактивных веществ практически любого вида, особенно если они попадают внутрь организма, представляет собой серьезную опасность для здоровья. Ситуация осложняется растущей угрозой со стороны ядерных реакторов, двигателей на ядерном топливе и атомных бомб.
ОТРАВЛЕНИЕ СВИНЦОМ
Свыше 800 млн детей во всём мире живут, будучи отравленными свинцом. Этот токсичный тяжелый металл ответственен за 30% случаев идиопатических нарушений или инвалидности вследствие пороков развития, 5% сердечно-сосудистых заболеваний, 3% хронических заболеваний почек. В совокупности свинец виноват в почти половине из 2 млн ежегодных смертей, вызванных химическим воздействием [1] [2] [3].
Не существует концентрации свинца, которая была бы безопасной для человека. Всего лишь 1 мкг/дл свинца приводит к когнитивным нарушениям, причем их тяжесть возрастает по мере воздействия [4].
Глобальное воздействие отравления свинцом на здоровье, ответственное за более чем 1,5 млн смертей в 2021 году (в основном из-за сердечно-сосудистых осложнений), сопоставимо с бременем малярии или ВИЧ, однако в течение долгих десятилетий никаких инноваций в лечении нет. Эффективность и безопасность существующих хелатирующих агентов, таких как инъекционные натрия-кальция эдетат (CaNa2EDTA) и димеркапрол (dimercaprol, британский антилюизит, BAL) и пероральные сукцимер (succimer) и пеницилламин (penicillamine), вряд ли можно назвать достаточными и приемлемыми, притом что их назначение зачастую осуществляется лишь при самых тяжелых отравлениях, в результате чего 99% всех пациентов не получают абсолютно никакой хелаторной терапии.
Откуда же берется весь этот токсичный свинец? Среди основных источников отравления свинцом: питьевая вода, отходы промышленных предприятий, краски и пигменты, этилированный бензин, специи, керамика, металлическая посуда, косметика, лекарства из растительного сырья, игрушки и множество потребительских товаров.
МРТ С КОНТРАСТИРОВАНИЕМ
Существует немало людей, которым требуются многократные или даже на постоянной, периодической основе процедуры магнитно-резонансной томографии (МРТ) с контрастированием гадолинием. Эффект накопления гадолиния в организме является кумулятивным, поэтому у пациентов, которым необходимы повторные МРТ с контрастом для мониторинга таких заболеваний, как, например, опухоль головного мозга, рассеянный склероз или хроническая болезнь почек (ХБП), уровень задерживающегося гадолиния прогрессивно растет. У некоторых больных развиваются изнурительные симптомы всего лишь после одного введения парамагнитного контрастного вещества на основе гадолиния, притом что последний обнаруживается в моче в течение нескольких месяцев или лет после МРТ.
Удаление остаточного гадолиния с помощью хелатирующего агента является единственным практическим методом лечения, хотя рассматривались и альтернативные варианты, такие как гемодиализ.
РАДИОНУКЛИДНАЯ ТЕРАПИЯ
В последнее время наблюдается настоящий бум в области радионуклидной терапии, эксплуатирующей способность радиоактивных изотопов уничтожать раковые клетки.
Если говорить о технической стороне радионуклидной терапии, хелатирующие агенты, которые используются для связывания, к примеру, альфа-излучающего радиоизотопа актиния-225 (225Ac) с целевым вектором, требуют длительного нагревания и очистки, что приводит к неэффективному расходованию времени и дополнительным затратам. Подобная неоптимальная химия связывания металлов выставляет серьезное препятствие для успешного масштабирования производственного цикла.
Поскольку HOPO-101 и родственные ему хелаторы располагают высокооптимизированной способностью связывания радиоактивных тяжелых металлов, они могут быть использованы для указанной выше задачи путем реализации синтетического подхода «холодного производства».
