Мини-имплантат для лечения ожирения и диабета

ГЛАВНОЕ

«Интарсия терапьютикс» (Intarcia Therapeutics) разработала ITCA 650 — подкожный имплантат, предназначенный для длительной поддерживающей терапии сахарного диабета 2-го типа.

ITCA 650 представляет собой миниатюрную осмотическую помпу. Крошечное устройство подкожно имплантируется в брюшную стенку, а затем до шести месяцев кряду организует непрерывную доставку в организм микродоз эксенатида (exenatide), агониста рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1RA).

После установки мини-помпы можно фактически на полгода забыть о том, что необходимо постоянно принимать противодиабетические лекарственные препараты.

Польза неоспорима: считается, что до 70% диабетиков в какой-то момент времени прекращают хроническую терапию изнуряющего заболевания. Во многом это объясняется тем тяжелым бременем, которое налагают обязательства каждодневного контроля над уровнем глюкозы в крови.

Всё бы ничего, но Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), начиная с 2017 года, планомерно отклоняет заявки «Интарсия» на регистрацию ITCA 650.

ТЕХНИЧЕСКИЕ МОМЕНТЫ

Осмотическая мини-помпа ITCA 650, которой занимается «Интарсия», представляет собой медицинское изделие, заключенное в цилиндрический корпус-резервуар из титанового сплава размером со спичку (44×4 мм). После того как в амбулаторных условиях девайс, работающий без каких-либо электронных компонентов, подкожно установлен в брюшную стенку, начинается непрерывная доставка в организм микродоз эксенатида.

Разработка технологии лекарственной доставки Medici Drug Delivery System отняла у специалистов «Интарсия» долгих десять лет: пришлось решать вопросы с оптимизацией рецептуры эксенатида, чтобы его действующее вещество, на которое воздействует температура тела, не только оставалось стабильным как минимум год, но и при этом сохраняло эффективность процесса микродозирования [1].

Впрочем, основную часть усилий по практическому воплощению непосредственного конструкции ITCA 650 взяла на себя «Алза» (Alza), в марте 2000 года выпустившая «Виадур» (Viadur) — подкожно имплантируемую во внутреннюю часть плеча титановую мини-помпу, сделанную по фирменной технологии доставки DUROS и на протяжении года высвобождавшую лейпрорелин (leuprorelin), также известный как лейпролид (leuprolide), синтетический пептидный аналог гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH). «Виадур» предназначалась для паллиативной терапии распространенного рака предстательной железы [2] [3].

Коммерциализацией «Виадура» занималась «Байер» (Bayer) — вплоть до конца 2007 года, когда было принято решение прекратить реализацию мини-помпы ввиду изменившихся рыночных условий [4] [5]. В 2001 году «Алза» была поглощена «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) за $10,5 млрд [6] [7]. В августе 2006 года «Интарсия» лицензировала у «Джонсон энд Джонсон» технологию доставки DUROS.

Удобство мини-помы ITCA 650 для пациентов очевидно: существующие рецептуры эксенатида — «Баета» (Byetta) и «Бидуреон» / «Баета Лонг» (Bydureon / Byetta Long) авторства «АстраЗенека» (AstraZeneca) — требуют подкожного инъекционного введения дважды в день и один раз в неделю соответственно.

Да и всё прочее множество GLP1RA-препаратов, таких, к примеру, как «Виктоза» (Victoza, лираглутид), «Адликсин» / «Ликсумия» (Adlyxin / Lyxumia, ликсисенатид), «Танзеум» / «Эперзан» (Tanzeum / Eperzan, албиглутид), «Трулисити» (Trulicity, дулаглутид) и «Оземпик» (Ozempic, семаглутид), представлено в инъекционной форме.

Особняком стоит «Ребелсас» (Rybelsus, семаглутид) — первый в мире GLP1RA-препарат в пероральном таблеточном исполнении, разработанный «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) и дебютировавший в конце сентября 2019 года.

«Ребелсас»: фармакологический прорыв в лечении сахарного диабета

Novo Nordisk выпустила семаглутид в виде таблеток.

Согласно ряду исследований, менее половины пациентов с сахарным диабетом 2-го типа выходят к целевому уровню глюкозы в крови. Неоптимальный гликемический контроль влечет за собой повышенную заболеваемость и смертность, необходимость заниматься лечением диабетических осложнений, рост расходов системы здравоохранения. В большинстве случаев это объясняется равно как низкой осведомленностью и информированием больных и недостаточным уровнем их доходов, так и сложностью или неудобством противодиабетической терапии [8] [9].

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ

Эффективность и безопасность ITCA 650 были подтверждены в опорной клинической программе FREEDOM из четырех испытаний фазы III (рандомизированных, двойных слепых или открытых, плацебо-контролируемых или с активным контролем, многоцентровых, международных) среди взрослых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа:

• FREEDOM-1 (NCT01455857): пациенты (n=450) с уровнем гликированного гемоглобина (HbA_1c) в диапазоне 7,5–10%, придерживающиеся диеты и физических упражнений и принимающие метформин, производные сульфонилмочевины или тиазолидинедион (либо их комбинации), не способные достичь должного гликемического контроля. Сравнение с плацебо.

• FREEDOM-1 HBL (NCT01785771): вышеуказанная популяция пациентов (n=75), но с высоким HbA_1c (>10,0%). Сравнение с плацебо.

• FREEDOM-2 (NCT01455870): пациенты (n=500) с HbA_1c в диапазоне 7,5–10,5%, принимающие метформин и не способные достичь должного гликемического контроля. Сравнение с «Янувией» (Januvia, ситаглиптин), ингибитором дипептидилпептидазы-4 (DPP-4).

• FREEDOM-CVO (NCT01455896): пациенты (n=4000) с HbA_1c > 6,5% и сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе (коронарным, цереброваскулярным или периферических артерий) или факторами риска развития таковых. Сравнение с плацебо.

Мини-помпа ITCA 650 продемонстрировала статистически значимое превосходство над плацебо и другими противодиабетическими препаратами сравнения в том, что касается снижения уровня HbA_1c, веса и риска серьезных сердечно-сосудистых событий (MACE), таких как кардиоваскулярная смерть, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт или госпитализация по причине нестабильной стенокардии [1] [2] [3] [4] [5].

Семаглутид или тирзепатид: что лучше для похудения?

Какой из препаратов сильнее снижает вес: «Оземпик» и «Вегови» или «Мунджаро» и «Зепбаунд»?

РЕГУЛЯТОРНЫЕ ОТКАЗЫ

В феврале 2017 года «Интарсия» отправила в FDA регистрационное досье на противодиабетическую мини-помпу ITCA 650, контролируемым образом высвобождающую эксенатид.

В сентябре регулятор отказал, сославшись на недочеты в проведенных клинических испытаниях и производственные неполадки, повлиявшие на качество готового изделия.

В феврале 2018 года стало известно о проблемах в отношении долгосрочных стабильности и стерильности мини-помпы.

В сентябре 2019 года «Интарсия» отослала заявку повторно [1]. В марте 2020 года FDA во второй раз отклонило регистрационное досье ITCA 650 [2].

В ЧЕМ ПРОБЛЕМА

По мнению экспертов FDA, установка мини-помпы ITCA 650 ассоциирована с ростом риска острого повреждения почек (ОПП), иногда приводящего к длительной госпитализации с сопутствующими осложнениями, такими как необходимость в диализе или смертельный исход [1].

• С серьезным нежелательным явлением (НЯ) в лице ОПП столкнулись 14 пациентов (0,6%) с установленным имплантатом ITCA 650 — против 4 человек (0,2%), получивших плацебо. Что примечательно, риск развития ОПП оказался выше, если сравнивать с практикой применения уже одобренных GLP1RA-препаратов. Более того, если в случае последних события ОПП вскрылись лишь в ходе постмаркетинговых наблюдений, то при использовании ITCA 650 они были зарегистрированы во время проведения клинических испытаний, адекватных и строго контролируемых.

Большинство ОПП, протекавших в серьезной форме, сопровождались рвотой, диареей и обезвоживанием — известными НЯ в ответ на терапию эксенатидом. Это подтверждает причинно-следственную связь между установкой ITCA 650 и развитием ОПП.

• Предложенные «Интарсия» меры по снижению риска острого повреждения почек не являются оптимальными, поскольку серьезные случаи ОПП произошли у испытуемых без известных факторов риска, таких как почечная недостаточность средней и тяжелой степени или прием определенных лекарственных препаратов.

Как указали специалисты американского регулятора, «Интарсия» не предоставила надежных доказательств, что действие мини-помпы ITCA 650 не связано с чрезмерным сердечно-сосудистым риском.

• Метаанализ данных, собранных в клинических испытаниях FREEDOM-1 (NCT01455857), FREEDOM-2 (NCT01455870) и FREEDOM-CVO (NCT01455896), выяснил, что установка мини-помпы ITCA 650 сопровождалась 12-процентным ростом риска серьезных сердечно-сосудистых событий (MACE), таких как кардиоваскулярная смерть, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт или госпитализация по причине нестабильной стенокардии: отношение риска (hazard ratio, HR) 1,12 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,83–1,51). Указанный риск особенно себя проявил в подгруппе возрастных участников (65 лет и старше): HR 1,67 (1,02–2,71). Напротив, применение утвержденных GLP1RA-препаратов характеризуется снижением сердечно-сосудистых рисков.

Кроме того, вскрылись проблемные места, связанные с конструктивными особенностями мини-помпы ITCA 650.

• Пристальное изучение фармакологических характеристик ITCA 650 in vitro, обусловленных спецификой ее конструкции, не смогло подтвердить, что заявленные параметры высвобождения лекарственных средств соответствуют предполагаемому медицинскому применению мини-помпы in vivo. Отмечено непостоянство в доставляемой дозировке в течение дня, то есть невозможно утверждать, что ITCA 650 уверенно справится с задачей контролируемого высвобождения. Анализ отказов ITCA 650 в работе не позволил безоговорочно утверждать о достаточной надежности изделия для долгосрочной эксплуатации.

Инспекция предприятия «Интарсия» выявила недочеты в практике производства мини-помпы ITCA 650.

• Невозможно подтвердить безоговорочную стерильность ITCA 650, если исходить из оценок, связанных с целостностью упаковочно-укупорочной системы для промежуточного хранения компонентов устройства, контактирующим с изделием оборудованием для розлива, процессом депирогенизации компонентов первичной упаковочно-укупорочной системы, методикой проверки на эндотоксины. Нельзя исключать риск выпуска ITCA 650, лишенных действующего вещества или микробиологически контаминированных.

Более чем разочарованные инвесторы «Интарсия», которые уже, очевидно, устали ждать положительных исходов, сдаваться, впрочем, не собирались. Предприятие продолжило прилагать максимум усилий, чтобы решить все проблемные вопросы и добиться благосклонности регулятора.

Roche: обыграть всех в борьбе с ожирением

К чему изобретать своё, если можно взять готовое? А ты, Eli Lilly, страшись!

ЧТО БЫЛО ДАЛЬШЕ

Когда-то инвесторы профинансировали деятельность основанной в 1997 году «Интарсия» на $1,7 млрд, оценочная стоимость частной компании превышала $5,5 млрд, а коммерческие прогнозы будущего мини-помпы ITCA 650 витали на оптимистичном уровне многих миллиардов долларов [1] [2].

«Интарсия» также вынашивала планы выпуска усовершенствованной версии осмотической мини-помпы, способной контролируемо высвобождать лекарственный препарат на протяжении целого года.

После категорического нежелания FDA включать новаторскому устройству зеленый свет десятки сотрудников «Интарсия» уволились, включая генерального директора, штаб-квартира в Бостоне закрылась, а корпоративный сайт начал перенаправлять на веб-ресурс другой компании — «Ай-ту-оу терапьютикс» (i2o Therapeutics).

Пришлось свернуть дополнительные клинические испытания фазы III, в том числе сравнивающие ITCA 650 с «Джардинсом» (Jardiance, эмпаглифлозин), ингибитором натрий-глюкозного контранспортера 2-го типа (SGLT-2), или глимепиридом (glimepiride), производным сульфонилмочевины, среди придерживающихся терапии метформином пациентов (NCT03060980).

В конце августа 2023 стало известно, что активы «Интарсия» отошли в руки «Ай-ту-оу» — биотехнологического стартапа, в который было вложено венчурных $90 млн и который был запущен в 2019 году с целью вывода на рынок кардиометаболических лекарственных средств длительного действия: GLP1RA i2o-105s, агониста рецептора амилина i2o-107, двойного агониста инкретиновых гормонов i2o-120, агониста рецептора глюкагона i2o-130 [3] [4].

В руках предприятия находится фирменная платформа ионных жидкостей, лицензированная у лаборатории Самира Митраготри (Samir Mitragotri) из Гарвардского университета и предназначенная для производства биологических препаратов и пептидов в пероральном исполнении [5].

«Ай-ту-оу» возглавил Курт Грейвс (Kurt Graves), руководитель «Интарсия», а заведовать наукой стал Эндрю Юнг (Andrew Young), аналогично пришедший из «Интарсия».

Тирзепатид: мощный прорыв в профилактике диабета

Трехлетний курс лечения тирзепатидом против лишнего веса на 94% снизил риск развития сахарного диабета 2-го типа.

ТОЧКА

Несмотря на затянувшуюся патовую ситуацию, надежда на успешное будущее ITCA 650 всё же оставалась.

В феврале 2023 года FDA, после продолжительных дебатов с «Интарсия», всё же согласилось провести общественные слушания при участии консультативного комитета по эндокринологическим и метаболическим препаратам, чтобы окончательно разрешить все спорные моменты.

В конце сентября 2023 года искомые слушания состоялись. Что интересно, регулятор отклонил просьбу о предоставлении «Интарсия» нескольких часов, обычно выделяемых для презентации своего проекта экспертному совету [1] [2] [3].

В предваряющих заседание комментариях Курт Грейвс напомнил экспертам, что FDA одобрило множество GLP1RA-препаратов, включая «Оземпик» (Ozempic, семаглутид) и «Вегови» (Wegovy, семаглутид), несмотря на риск острого повреждения почек: «Это центральный вопрос для всего класса GLP1RA, и потому следует признать существование такого риска, а также проблем с ЖКТ и обезвоживанием, а затем сделать всё необходимо, чтобы улучшить профиль пользы и безопасности. Учитывая ошеломляющий рост спроса на GLP1RA-препараты, это крайне важно» [4].

По итогам консультативный комитет единогласно (19 голосов против, 0 голосов за) пришел к выводу о нецелесообразности одобрения ITCA 650, так как ее преимущества не перешивают риски [5].

В середине августа 2024 года FDA вынесло вердикт, положивший конец многолетним усилиям «Интарсия»: мини-помпа ITCA 650 одобрена не будет, апелляцию подавать запрещено [6].

ИЗ ИСТОРИИ

В ноябре 2014 года «Интарсия» передала «Лабораториям Сервье» (Servier Laboratories) права на реализацию ITCA 650 за пределами США и Японии — за авансовых $171 млн; с потенциалом совокупных выплат на сумму свыше $1 млрд [1].

В марте 2015 года «Интарсия» договорилась со швейцарской «Ньюмаб терапьютикс» (Numab Therapeutics) о совместном изучении ITCA 650 в применимости мини-помпы для доставки в организм фрагментов антител: одноцепочечного ND017 и триспецифичного ND016 — соответственно для терапии метаболических расстройств (диабета, ожирения) и аутоиммунных заболеваний [2]. ND016, составленный из трех высокостабильных вариабельных доменов, одновременно блокирует два провоспалительных цитокина, интерлейкин 17A (IL-17A) и фактор некроза опухоли (TNF), и дополнительно связывается с сывороточным альбумином [3].

В сентябре 2015 года «Интарсия» купила основанный выходцами из «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) биотехнологический стартап «Фаундри фармасьютикалс» (Phoundry Pharmaceuticals) с портфелем оптимизированных пептидов, надеясь, что ITCA 650 пригодится для их доставки в ходе лечения диабета и ожирения [4].

Идеи «Интарсия» заразили Фонд Билла и Мелинды Гейтс, который в конце 2016 года пообещал вложить в компанию до $140 млн, чтобы та разработала мини-помпу для доконтактной профилактики ВИЧ-инфицирования (PrEP). Речь идет о непрерывной доставке препятствующего распространению вируса по организму лекарственного соединения: например, «Трувады» (Truvada, тенофовир + эмтрицитабин) или каботегравира (cabotegravir).

В январе 2017 года «Интарсия» подружилась с Калифорнийским институтом биомедицинских исследований (Calibr) при научно-исследовательском институте «Скриппс рисёрч» (Scripps Research): на предмет улучшения фармакологических свойств (потентности и времени полувыведения) эксенатида в составе ITCA 650 — путем включения связывающего мотива сывороточного белка в ковалентную боковую цепь эксенатида в целях усиления его спиральности [5] [6].

ТЕМ ВРЕМЕНЕМ

Со всех сторон привлекательная концепция подкожно имплантируемой мини-помпы ITCA 650 заставила биотехнологический стартап «Вивани медикал» (Vivani Medical) заняться реализацией проекта схожей направленности.

Экспертиза «Вивани» обращается к технологии NanoPortal, лежащей в основе биосовместимых, миниатюрных, подкожных имплантатов, предназначенных для доставки лекарственных молекул, включая пептидные, на протяжении длительного периода времени. Имплантаты, не имеющие ни электроники, ни движущихся частей, обращаются к нанопористой мембране из оксида титана, состоящей из миллионов нанотрубок с точным размером, внутренний диаметр которых заранее отрегулирован в соответствии с размером молекул лекарственного вещества.

Установка имплантата снимает ряд критических вопросов терапии. Во-первых, низкая приверженность лечению ввиду необходимости хронического приема препарата в нужное время и в нужной дозе влечет за собой потенциальные перерывы в терапии, что нежелательным образом сказывается на течении заболевания. Во-вторых, колебания лекарственной концентрации в организме по причине особенностей профиля высвобождения могут отражаться нежелательными явлениями.

«Вивани», осведомленная о проблемах «Интарсия», полагает, что причиной провала ITCA 650 является нерегулярное и неконтролируемое высвобождение эксенатида, следствием которого были нежелательные явления критического для FDA характера. Предприятие уверено, что решения на базе NanoPortal характеризуются минимальными колебаниями профиля высвобождения. Дополнительным преимуществом является вдвое меньший размер имплантата (2,2×21,5 мм против 4×45 мм), что позволяет устанавливать его менее травмирующим образом.

Экспериментальный имплантат NPM-115, будучи основным проектом «Вивани», ориентирован на хроническую коррекцию лишнего веса при помощи высокодозного эксенатида, высвобождаемого на протяжении шести месяцев.

NPM-119 идентичен NPM-115, разве что доза эксенатида снижена, поскольку имплантат предназначен для терапии сахарного диабета 2-го типа.

NPM-139 содержит семаглутид, который высвобождается в течение целого года и который должен помочь в лечении ожирения.

Особняком стоит OKV-119 — разрабатываемый в партнерстве с «Окава фармасьютикалс» (Okava Pharmaceuticals) имплантат для лечения преддиабета, ожирения и диабета у кошек.

Согласно доклиническим исследованиям на мышиных моделях с ожирением, NPM-115 обеспечил снижение веса приблизительно на 20% по сравнению с плацебо по прошествии 28 дней, что соответствует эффективности еженедельных инъекций семаглутида.

На четвертый квартал 2024 года намечен запуск клинического исследования LIBERATE-1, которое проверит терапевтическую состоятельность и безопасность NPM-115 среди лиц (n=24), страдающих ожирением или избыточной массой тела. Вначале всем участникам будут назначаться еженедельные инъекции семаглутида на протяжении восьми недель. После рандомизации одной группе будет установлен имплантат, тогда как две контрольные группы в течение девяти недель будут получать еженедельные инъекции семаглутида или эксенатида [1].