«Веоза»: новое негормональное лекарство против приливов в менопаузе

Для американских пациентов без медицинского страхового покрытия месячный курс «Веоза» обойдется в 550 долларов.

 

БЕЗОПАСНОСТЬ

В конце 2024 года FDA приказало добавить в инструкцию по медицинскому применению фезолинетанта «чернорамочное» предупреждение о рисках редкого, но опасного повреждения печени, связанного с приемом препарата [1]. Необходимость в этом появилась, после того как в ходе постмаркетинговых исследований были зарегистрированы случаи медикаментозной гепатотоксичности (в период первых 40 дней лечения), сопровождающиеся такими типичными симптомами, как усталость, тошнота, зуд, желтуха, обесцвечивание кала, темная моча. Перед началом назначения фезолинетанта, а также ежемесячно в течение первых 3 месяцев терапии, а затем по прошествии 6 и 9 месяцев лечения рекомендовано проводить лабораторную оценку печеночных показателей: уровней аминотрансфераз (АЛТ и АСТ), щелочной фосфатазы и билирубина.

Чуть позже это же сделало EMA [2].

 

СУТЬ ВОПРОСА

По мере репродуктивного старения постепенно снижается функция яичников, по итогам доходя до такой степени, когда яичники уже не в состоянии поддерживать циркулирующий уровень эстрогенов во время менопаузы. До 80% постменопаузальных женщин испытывают вазомоторные симптомы во время менопаузального перехода [1]. Вазомоторные симптомы, которые могут продолжаться в среднем 7,4 года [2], характеризуются приливами (ощущение жара в области лица, шеи и груди) и/или ночной потливостью и обусловлены потерей терморегуляторного контроля по причине прекращения обратной связи эстрогенов с гипоталамусом [3].

Дискомфорт, вызванный приливами и ночной потливостью, является основной причиной обращения женщин за медицинской помощью в период менопаузы [4]. Умеренная или тяжелая форма вазомоторных симптомов также приводит к существенным проблемам, связанным со сном, качеством жизни и депрессией [5] [6] [7] [8] [9]. Имеют место быть сопутствующие расходы ресурсов систем здравоохранения и социальные издержки — ввиду влияния вазомоторных симптомов на производительность труда [5] [10] [11].

Стандартом лечения вазомоторных симптомов, ассоциированных с менопаузой, является заместительная гормональная терапия, представленная комбинированными препаратами эстрогена и прогестерона или только эстрогена [12].

Хотя международный консенсус признает важную роль заместительной гормональной терапии — особенно для симптоматических женщин в возрасте до 60 лет или в течение 10 лет после начала менопаузы [13] [14] [15] [16], — проблемы с ее безопасностью и переносимостью ставят существенные барьеры для поголовного клинического внедрения. Заместительная гормональная терапия характеризуется потенциально повышенным риском гормонозависимых раковых заболеваний, таких как рак молочной железы [17], а также установленного повышенного риска инсульта и венозной тромбоэмболии [13] [18]. В целом ее следует назначать только при условии регулярного контроля и оценки [15] [19] [20] [21]. В США и Европе большое число женщин в статусе пери- и постменопаузы предпочитают не обращаться к заместительной гормональной терапии [22] [23].

Прочие методы лечения вазомоторных симптомов, включая селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, габапентин, клонидин, когнитивно-поведенческую терапию и растительные средства, характеризуются ограниченной эффективностью либо связаны с нежелательными событиями, такими как седативный эффект и тошнота [24].

Существует явная незакрытая медицинская потребность в безопасной и эффективной негормональной терапии для облегчения вазомоторных симптомов, связанных с менопаузой.

 

КАК ЭТО РАБОТАЕТ

В гипоталамусе головного мозга находятся нейроны кисспептина, нейрокинина В и динорфина (KNDy). Они участвуют в отрицательной обратной связи при высвобождении гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH) [1], который регулирует уровень половых гормонов в течение фаз менструального цикла. Нейроны KNDy также участвуют в нейроэндокринном контроле над другими функциями, включая терморегуляцию, циркадный ритм и сон [2] [3].

Нейроны KNDy стимулируются нейропептидом нейрокинином В (NKB), действующим на рецепторы нейрокинина 3 (NK₃R), и тормозятся эстрогеном. При снижении уровня эстрогена в период менопаузы активация NK₃R происходит беспрепятственно, что приводит к гипертрофии нейронов KNDy и изменению активности терморегуляторного центра.

Терморегуляторный центр запускает эффекторы теплоотдачи. Вазодилатация кожи вызывает потерю тепла, которая проявляется в виде приливов, потливости и озноба [4] [5] [6] [7].

Фезолинетант (fezolinetant, ESN364) представляет собой пероральный низкомолекулярный негормональный селективный антагонист NK₃R. Фезолинетант блокирует связывание NKB на нейронах KNDy, восстанавливая нормальную чувствительность терморегуляторного центра [8] [9] [10].

 

КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

Одинаковые по дизайну клинические исследования SKYLIGHT 1 (NCT04003155) и SKYLIGHT 2 (NCT04003142) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные) охватили женщин (n=1022) в возрасте 40–65 лет, которые столкнулись с обременяющими вазомоторными симптомами, вызванными менопаузой.

Среди основных требований к участникам: в предшествовавшие 10 дней до рандомизации как минимум 7–8 умеренно-тяжелых приливов в день, что эквивалентно 50–60 приливам в неделю.

Испытуемым ежедневно назначали плацебо либо фезолинетант в дозе 30 или 45 мг.

После 4 недель лечения число приливов в сутки снизилось наполовину в группах фезолинетанта и на треть в группах плацебо (p<0,001). После 12 недель — соответственно на 63% и 42% (p<0,001) [1].

Применение фезолинетанта привело к тому, что степень выраженности вазомоторных симптомов перешла из умеренно-тяжелой в легко-умеренную форму (p<0,05) [2].

Терапевтическая эффективность фезолинетанта сохранялась вплоть до 52 недель непрерывного курса лечения, демонстрируя тенденцию к постепенному улучшению показателей купирования вазомоторных симптомов менопаузы. Другими словами, толерантность к препарату не развивалась.

Фезолинетант характеризовался приемлемым профилем безопасности и переносимости. Согласно 52-недельному клиническому испытанию SKYLIGHT 4 (NCT04003389) фазы III, среди наиболее распространенных нежелательных явлений: боль в области живота (у 4% пациентов — против 2% среди получавших плацебо), диарея (4% против 3%), бессонница (4% против 2%), боль в спине (3% против 2%), приливы (3% против 2%) [3].

С ростом уровня печеночных трансаминаз (выше трехкратного верхнего порога) столкнулись 2,3% пациентов — против 0,9%.

В группах фезолинетанта зарегистрировано по одному случаю гиперплазии эндометрия и аденокарциномы эндометрия.

 

БИЗНЕС

«Астеллас фарма» (Astellas Pharma) завладела фезолинетантом в результате приобретения бельгийской «Огеда» (Ogeda) в 2017 году. Авансом было заплачено 500 млн евро, плюс обещания выплатить 300 млн евро по мере развития проекта [1].

Согласно отраслевым прогнозам, продажи фезолинетанта способны добраться до пиковых 2,2–3,7 млрд долларов в год.

Тем временем «Байер» (Bayer) дожидается регуляторного одобрения элинзанетанта (elinzanetant), который, выступая двойным антагонистом рецепторов нейрокинина 1 и 3 (NK₁R/NK₃R), аналогично предназначен для снижения частоты и тяжести вазомоторных симптомов, связанных с менопаузой. В ходе его клинической проверки случаев лекарственно-индуцированной гепатотоксичности не выявлено.