Тирзепатид: сильное лекарство для похудения

Тирзепатид против лишнего веса: эффективность и безопасность

Клиническое исследование SURMOUNT-1 (NCT04184622) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=2539) без сахарного диабета 2-го типа, страдающих либо ожирением (индекс массы тела [ИМТ] ≥ 30 кг/м²), либо избыточным весом (ИМТ ≥ 27 кг/м²) с сопутствующим заболеванием в анамнезе (гипертония, дислипидемия, обструктивное апноэ сна, сердечно-сосудистое заболевание).

Участники должны были ранее хоть раз столкнуться с безуспешной попыткой снижения веса при помощи диеты.

Испытуемым назначали еженедельные подкожные инъекции плацебо или тирзепатида в дозе 5, 10 или 15 мг на протяжении 72 недель. В подгруппах тирзепатида его доза постепенно наращивалась до целевой поддерживающей.

Пациентам было предписано следовать программе изменения образа жизни, что предполагало снижение калорийности рациона питания (на 500 ккал/день) и повышенную физическую нагрузку (минимум 150 мин/неделю).

Были установлены две первичных конечных точки эффективности лечения: процентное изменение массы тела от исходной и пропорция пациентов, продемонстрировавших снижение веса хотя бы на 5%.

Исходный вес пациентов составлял усредненных 104,8±22,12 кг.

 

Эффективность тирзепатида

Результаты экспериментальной терапии оценивались двумя способами. Первая методология отталкивалась от предположения, что пациенты строго следовали протоколу лечения, не пропускали ни одной дозы препарата и полностью прошли весь курс терапии — так называемые идеальные пациенты. Вторая методология предполагала оценку вне зависимости от степени приверженности протоколу лечения — популяция пациентов, максимально приближенная к реальным больным.

 

Оценка #1

Среднее снижение веса в подгруппах тирзепатида (5, 10 и 15 мг) составило 16,0% (95% ДИ: 15,2–16,8), 21,4% (95% ДИ: 20,6–22,2) и 22,5%(95% ДИ: 21,7–23,3) — против 2,4% (95% ДИ: 1,6–3,2) в группе плацебо. Это эквивалентно потере 16,1, 22,2 и 23,6 кг — против 2,4 кг.

Снижение избыточной массы тела минимум на 5% зарегистрировано для 89% (95% ДИ: 87–92), 96% (95% ДИ: 95–98) и 96% (95% ДИ: 95–98) пациентов в вышеуказанных подгруппах тирзепатида — против 28% (95% ДИ: 24–31) в контрольной группе.

Уменьшение веса на не менее чем 20% зафиксировано для 32%, 56% и 63% пациентов, получавших тирзепатид в дозе 5, 10 и 15 мг соответственно, — против 1,3% в группе плацебо.

Среднее снижение общей жировой массы составило 33,9% — против 8,2%, а отношение общей жировой массы к общей безжировой (тощей) массе уменьшилось с исходного 0,93 до 0,70 — против снижения с исходного 0,95 до 0,88.

 

Оценка #2

Снижение веса в подгруппах тирзепатида (5, 10 и 15 мг) составило 15,0% (95% ДИ: 14,2–15,9), 19,5% (95% ДИ: 18,5–20,4) и 20,9% (95% ДИ: 19,9–21,8) — против 3,1% (95% ДИ: 1,9–4,3).

Пропорция пациентов, сбросивших минимум 5% веса: 85% (95% ДИ: 82–89), 89% (95% ДИ: 86–92) и 91% (95% ДИ: 88–94) — против 35% (95% ДИ: 30–39).

Пропорция пациентов, потерявших минимум 20% массы тела: 30% (95% ДИ: 26–34), 50% (95% ДИ: 46–54) и 57% (95% ДИ: 53–61) — против 3,1% (95% ДИ: 1,1–5,1).

Пропорция пациентов, у которых вес снизился минимум на 25%: 15% (95% ДИ: 13–18), 32% (95% ДИ: 29–36) и 36% (95% ДИ: 32–40) — против 1,5% (95% ДИ: 0,1–2,9).

 

Прочее

Назначение тирзепатида привело к соответствующим улучшениям множества кардиометаболических показателей, что, очевидно, стало следствием снижения веса, как то: систолическое и диастолическое давление, гликированный гемоглобин (HbA_1c), глюкоза натощак, инсулин натощак, триглицериды, холестерин, свободные жирные кислоты, АЛТ, АСТ.

Большинство получавших тирзепатид испытуемых (95%), до лечения находившихся в статусе предиабета (HbA_1c в диапазоне от 5,7% до 6,4%), обрели статус нормогликемии — против 62% в группе плацебо.

• 

• 

• 

• 

• 

• 

 

Безопасность тирзепатида

Назначение тирзепатида не выявило каких-либо новых проблем с его безопасностью. Среди самых распространенных нежелательных явлений, характеризовавшихся в основном легко-умеренной степенью выраженности и возникавших обычно в период подъема дозы: тошнота (у 25%, 33% и 31% пациентов, получавших тирзепатид в дозе 5, 10 и 15 мг), диарея (19%, 21%, 23%), запоры (17%, 17%, 12%), диспепсия (9%, 9%, 11%), рвота (8%, 11%, 12%), снижение аппетита (9%, 12%, 9%).

Частота прекращения лечения из-за нежелательных явлений составила 4%, 7% и 6% — против 3% в группе плацебо. Частота прекращения лечения по любой причине вышла к 14%, 16% и 15% — против 26%.

 

Тирзпепатид: механизм действия

Тирзепатид (tirzepatide, LY3298176) — биологическое лекарственное соединение, являющееся агонистом рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1R) и рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPR).

Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP) относятся к инкретинам — группе метаболических гормонов, стимулирующих снижение уровня глюкозы в крови. Инкретины высвобождаются после еды, глюкозозависимым механизмом усиливая выработку инсулина, секретируемого бета-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы.

С позиции терапевтического снижения избыточной массы тела агонистическая активация сигнализации GLP-1R проявляется замедлением эвакуации содержимого желудка, уменьшением секреции желудочного сока и ослаблением желудочной моторики. Всё это приводит к подавлению аппетита и снижению постпрандиального прироста уровня глюкозы в крови. Из прочего: снижение уровня глюкагона в плазме (глюкагон поднимает концентрацию глюкозы в крови и промотирует глюконеогенез и гликогенолиз) и активация анорексигенных путей в головном мозге (опосредуют снижение массы тела).

Агонизм GIPR, который экспрессируют во многих органах и тканях, включая центральную нервную систему и жировую ткань, и который синергично дополняет эффекты GLP-1R, влияет на регуляцию аппетита и сытости. GIP, в отличие от GLP-1, одновременно проявляет глюкагонотропные и инсулинотропные эффекты — в зависимости от гликемии: он дозозависимо стимулирует секрецию глюкагона в условиях гипогликемии и инсулина в условиях гипергликемии.

 

Тирзепатид или семаглутид: что лучше снижает вес?

Ближайшим конкурентом тирзепатида является семаглутид (semaglutide), агонист GLP-1R, разработанный «Ново Нордиск» (Novo Nordisk).

Семаглутид, реализованный в виде подкожных инъекций, представлен на рынке двумя препаратами: «Оземпик» (Ozempic) предназначен для терапии сахарного диабета 2-го типа, «Вегови» (Wegovy) показан для снижения избыточной массы тела.

Сравнивать терапевтическую эффективность тирзепатида и семаглутида методологически неверно. Соответствующих клинических испытаний, которые бы напрямую противопоставили эти лекарственные средства, не проводилось, а исследования по каждому из препаратов разнятся как по дизайну, так и популяции пациентов. Тем не менее уместно привести показатели результативности «Вегови», полученные в исследовании, максимально приближенному к испытанию тирзепатида.

Клиническое исследование STEP 1 (NCT03548935) фазы III изучило семаглутид среди взрослых пациентов (n=1961) без сахарного диабета 2-го типа, страдающих ожирением или избыточным весом и с сопутствующим заболеванием в анамнезе (гипертония, дислипидемия, обструктивное апноэ сна, сердечно-сосудистое заболевание). Исходный средний вес участников составлял 105,3 кг.

Назначение «Вегови» еженедельными подкожными инъекциями на протяжении 68 недель привело к снижению массы тела на 14,9%. Речь идет о пациентах, поведение которых более приближено к реальности, то есть оценка терапевтической эффективности не учитывает степень приверженности лечению (комплаентность) и не принимает во внимание факты того, принимали ли пациенты другие препараты для похудения.

Если пациенты были «идеальными», то есть строго соблюдали протокол лечения на всём протяжении исследования и не прибегали к дополнительным препаратам для похудения, им удалось потерять 16,9% лишнего веса.

Абсолютная потеря веса при лечении «Вегови» составила усредненных 15,3 кг для «обычных» и 17,4 кг для «идеальных» пациентов.

Пропорция «обычных» пациентов, вес которых снизился на не менее чем 5%, составила 87%, и на минимум 20% — 32%. Пропорции «идеальных» пациентов получились чуть выше: соответственно 92% и 35%.

Как видим, семаглутид проиграл тирзепатиду по всем показателям эффективности похудения. Во-первых, тирзепатид, если сравнивать с семаглутидом, увеличил снижение веса на 5,6%, что отразилось потерей дополнительных 6,6 кг. Во-вторых, 20% и более лишних килограммов ушли у почти двух третьих пациентов, принимавших тирзепатид, но только у одной трети, лечившихся семаглутидом.

С позиции отрицательных побочных реакций профили безопасности семаглутида и тирзепатида схожи в нежелательных явлениях со стороны желудочно-кишечного тракта, но первый препарат переносился тяжелее, чем второй. Так, с тошнотой столкнулись 44% и 31% пациентов, получавших «Вегови» или максимальную 15-мг дозу тирзепатида, диареей — 32% и 23%, рвотой — 25% и 12%, запорами — 23% и 12%. Следует понимать, что указанные побочные ЖКТ-реакции в большинстве случаев носили легко-умеренную степень выраженности, фиксировались в период подъема дозы и исчезали по ходу лечения.

К слову, «Вегови» также не смог опередить тирзепатид, даже если применялся на фоне интенсивной поведенческой терапии, направленной на изменение образа жизни (рацион со сниженной калорийностью и повышенная физическая активность). В 68-недельном клиническом испытании STEP 3 (NCT03611582) фазы III продемонстрировало, что у «идеальных» пациентов семаглутид снизил вес в среднем на 17,6%, причем потеря 20% и более массы тела была отмечена у 39% таких больных.

 

Тирзепатид для снижения веса: что дальше

«Илай Лилли» рассчитывала отправить в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) регистрационную заявку на подключение к тирзепатиду пациентов с ожирением или избыточным весом только после того, как завершится ряд других его клинических испытаний, что должно было произойти не ранее середины 2023 года. Сейчас американский фармпроизводитель, воодушевленный высочайшей эффективностью тирзепатида, намеревается заручиться благосклонностью регулятора, предоставив ему только данные, собранные в SURMOUNT-1.

Не исключено, «Илай Лилли» воспользуется имеющимся у нее ваучером на приоритетное рассмотрение заявки, чтобы регулятор изучил досье в ускоренном порядке.

Следует понимать, что спрос на лекарственные препараты против ожирения растет относительно медленно. Связано это, главным образом, с тем, что все предшествовавшие попытки медикаментозного снижения веса приводили к весьма скромным результатам: прежние лекарства носили по сути косметическую функцию, нежели терапевтическую. Положение дел начало меняться с появлением «Вегови», который предложил прежде недостижимую результативность в задаче избавления от лишнего веса.

Согласно отраслевым прогнозам, к 2026 году продажи «Вегови» доберутся до ежегодных 3,9 млрд долларов. Вот почему «Илай Лилли» страстно желает скорейшего запуска тирзепатида против ожирения.

Для того чтобы окончательно убедиться в терапевтической состоятельности тирзепатида в борьбе с ожирением, «Илай Лилли» продолжает его масштабную клиническую проверку:

• SURMOUNT-2 (NCT04657003): тирзепатид в сравнении с плацебо — среди пациентов (n=900) с сахарным диабетом 2-го типа на фоне ожирения или избыточного веса, придерживающихся либо диеты и/или физических упражнений, либо какого-либо перорального сахароснижающего препарата за исключением ингибиторов DPP-4 и агонистов GLP-1R.

• SURMOUNT-3 (NCT04657016): тирзепатид в сравнении с плацебо — среди пациентов (n=800) без сахарного диабета 2-го типа, страдающих либо ожирением, либо избыточным весом вкупе с сопутствующим заболеванием (гипертония, дислипидемия, обструктивное апноэ сна, сердечно-сосудистое заболевание), которые предварительно прошли интенсивную программу изменения образа жизни.

• SURMOUNT-4 (NCT04660643): среди пациентов (n=750) из SURMOUNT-1, пожелавших продлить клиническую проверку.

• SURMOUNT-J (NCT04844918) [только в Японии]: тирзепатид в сравнении с плацебо — среди пациентов (n=260) без сахарного диабета 2-го типа, страдающих ожирением и каким-либо связанным с ним состоянием (нарушение толерантности к глюкозе, гиперлипидемия, неалкогольная жировая болезнь печени), придерживающихся низкокалорийной диеты и повышенной физической активности.

• SURMOUNT-CN (NCT05024032) [только в Китае]: тирзепатид в сравнении с плацебо — среди пациентов (n=210) без сахарного диабета 2-го типа, страдающих либо ожирением, либо избыточным весом вкупе с сопутствующим заболеванием (гипертония, дислипидемия, обструктивное апноэ сна, сердечно-сосудистое заболевание).

• SUMMIT (NCT04847557): тирзепатид в сравнении с плацебо — среди пациентов (n=700) с ожирением и сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (левожелудочковая фракция выброса ≥ 50%).