«Зепбаунд»: сильнейшее лекарство для похудения

Мощный потребительский интерес к семаглутиду подкреплен тем, что вместо использования препарата в качестве сахароснижающего лекарственного средства люди обращаются к нему в целях похудения.

Соперничество между тирзепатидом и семаглутидом идет полным ходом, и, кажется, чаша весов весьма быстро склоняется в пользу первого. Так, «Мунджаро», за свой неполный 2022 год дебютной коммерческой доступности пополнил банковский счет «Илай Лилли» на 482,5 млн долларов, а за первые 9 месяцев 2023-го принес уже $2,96 млрд.

В свою очередь продажи линейки семаглутида, в 2022 году составившие 10,91 млрд долларов, распределились следующим образом: «Оземпик», «Ребелсас» и «Вегови» заработали $8,44 млрд, $1,60 млрд и $874 млн соответственно. Первые 9 месяцев 2023 года показали совокупную реализацию семаглутида на уровне $14,54 млрд, включая разбивку по указанным препаратам в объемах $9,52 млрд, $1,86 млрд и $3,15 млрд.

В США прейскурантная стоимость месячного курса «Зепбаунда» составляет 1060 долларов. Американские пациенты, застрахованные на коммерческой основе с формулярным покрытием препарата, будут выкладывать по 25 долларов из кармана; в случае отсутствия страхового покрытия — не более 550 долларов.

Что примечательно, «Илай Лилли», страстно желающая победить «Вегови», выставила ценник «Зепбаунда» на 20% ниже, чем обходится препарат «Ново Нордиск».

Тем временем датский фармпроизводитель собирается инвестировать 6 млрд долларов в расширение производственных мощностей, чтобы в том числе удовлетворить высочайший спрос на семаглутид.

 

«Зепбаунд» для похудения: механизм действия тирзепатида

Тирзепатид (tirzepatide, LY3298176) — биологическое лекарственное соединение, являющееся агонистом рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1R) и рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPR).

Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP) относятся к инкретинам — группе метаболических гормонов, стимулирующих снижение уровня глюкозы в крови. Инкретины высвобождаются после еды, глюкозозависимым механизмом усиливая выработку инсулина, секретируемого бета-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы.

С позиции терапевтического снижения избыточной массы тела агонистическая активация сигнализации GLP1R проявляется замедлением эвакуации содержимого желудка, уменьшением секреции желудочного сока и ослаблением желудочной моторики. Всё это приводит к подавлению аппетита и снижению постпрандиального прироста уровня глюкозы в крови. Из прочего: снижение уровня глюкагона в плазме (глюкагон поднимает концентрацию глюкозы в крови и промотирует глюконеогенез и гликогенолиз) и активация анорексигенных путей в головном мозге (опосредуют снижение массы тела).

Агонизм GIPR, который экспрессирует во многих органах и тканях, включая центральную нервную систему и жировую ткань, и который синергично дополняет эффекты GLP1R, влияет на регуляцию аппетита и сытости. GIP, в отличие от GLP-1, одновременно проявляет глюкагонотропные и инсулинотропные эффекты — в зависимости от гликемии: он дозозависимо стимулирует секрецию глюкагона в условиях гипогликемии и выработку инсулина в условиях гипергликемии.

 

«Зепбаунд» против лишнего веса: эффективность и безопасность тирзепатида

На данный момент готовы результаты пары клинических испытаний тирзепатида в борьбе с избыточной массой тела.

Результаты экспериментального лечения избыточного веса или ожирения оценивались двумя способами. Первая методология (оценка #1; efficacy estimand) отталкивалась от предположения, что пациенты строго следовали протоколу лечения, не пропускали ни одной дозы препарата и полностью прошли весь курс терапии — так называемые идеальные пациенты. Вторая методология (оценка #2; treatment-regimen estimand) проводила анализ вне зависимости от степени приверженности протоколу лечения — популяция пациентов, максимально приближенная к реальным больным.

 

SURMOUNT-1

Клиническое исследование SURMOUNT-1 (NCT04184622) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=2539) без сахарного диабета 2-го типа, страдающих либо ожирением (индекс массы тела [ИМТ] ≥ 30 м²/кг), либо избыточным весом (ИМТ ≥ 27 м²/кг) с сопутствующим заболеванием в анамнезе (гипертония, дислипидемия, обструктивное апноэ сна, сердечно-сосудистое заболевание).

Участники должны были ранее хоть раз столкнуться с безуспешной попыткой снижения веса при помощи диеты.

Испытуемым назначали еженедельные подкожные инъекции плацебо или тирзепатида в дозе 5, 10 или 15 мг на протяжении 72 недель. В подгруппах тирзепатида его доза ступенчато наращивалась от 2,5 мг до целевой поддерживающей.

Были установлены две первичных конечных точки эффективности лечения: процентное изменение массы тела от исходной и пропорция пациентов, продемонстрировавших снижение веса хотя бы на 5%.

Исходный вес пациентов составлял усредненных 104,8±22,12 кг.

 

Эффективность

Оценка #1

Среднее снижение веса в подгруппах тирзепатида (5, 10 и 15 мг) составило 16,0% (95% ДИ [здесь и далее]: 15,2–16,8), 21,4% (20,6–22,2) и 22,5% (21,7–23,3) — против 2,4% (1,6–3,2) в группе плацебо. Это эквивалентно потере 16,1, 22,2 и 23,6 кг избыточной массы тела — против 2,4 кг.

Снижение веса минимум на 5% было зарегистрировано для 89% (87–92), 96% (95–98) и 96% (95–98) пациентов в вышеуказанных подгруппах тирзепатида — против 28% (24–31) в контрольной группе.

Похудение не менее чем на 20% было зафиксировано для 32%, 56% и 63% пациентов, получавших тирзепатид в дозе 5, 10 и 15 мг соответственно, — против 1,3% в группе плацебо.

Среднее уменьшение общей жировой массы оказалось равным 33,9% — против 8,2%, а отношение общей жировой массы к общей безжировой (тощей) массе уменьшилось с исходного 0,93 до 0,70 — против снижения с исходного 0,95 до 0,88.

 

Оценка #2

Снижение веса в подгруппах тирзепатида (5, 10 и 15 мг) составило 15,0% (14,2–15,9), 19,5% (18,5–20,4) и 20,9% (19,9–21,8) — против 3,1% (1,9–4,3) в группе плацебо.

Пропорция пациентов, сбросивших минимум 5% веса: 85% (82–89), 89% (86–92) и 91% (88–94) — против 35% (30–39).

Пропорция пациентов, потерявших минимум 20% массы тела: 30% (26–34), 50% (46–54) и 57% (53–61) — против 3,1% (1,1–5,1).

Пропорция пациентов, у которых вес снизился минимум на 25%: 15% (13–18), 32% (29–36) и 36% (32–40) — против 1,5% (0,1–2,9).

 

Прочее

Назначение тирзепатида привело к соответствующим улучшениям множества кардиометаболических показателей, что, очевидно, стало следствием снижения веса, как то: систолическое и диастолическое давление, гликированный гемоглобин (HbA_1c), глюкоза натощак, инсулин натощак, триглицериды, холестерин, свободные жирные кислоты, АЛТ, АСТ.

Большинство получавших тирзепатид испытуемых (95%), до лечения находившихся в статусе преддиабета (HbA_1c в диапазоне от 5,7% до 6,4%), обрели статус нормогликемии — против 62% в группе плацебо.

 

Безопасность

Назначение тирзепатида не выявило каких-либо новых проблем с его безопасностью. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ), характеризовавшихся в основном легко-умеренной степенью выраженности и возникавших обычно в период подъема дозы препарата: тошнота (у 25%, 33% и 31% пациентов, получавших тирзепатид в дозе 5, 10 и 15 мг), диарея (19%, 21%, 23%), запоры (17%, 17%, 12%), диспепсия (9%, 9%, 11%), рвота (8%, 11%, 12%), снижение аппетита (9%, 12%, 9%).

Частота прекращения лечения из-за НЯ составила 4%, 7% и 6% — против 3% в группе плацебо. Частота прекращения лечения по любой причине вышла к 14%, 16% и 15% — против 26%. 

 

SURMOUNT-2

Клиническое исследование SURMOUNT-2 (NCT04657003) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) проверило тирзепатид среди пациентов (n=938) с сахарным диабетом 2-го типа, страдающих ожирением или избыточным весом.

Среди основных требований к испытуемым: уровень гликированного гемоглобина (HbA_1c) в пределах 7–10%; стабильная противодиабетическая терапия на протяжении минимум 3 месяцев до скрининга — при помощи либо диеты и физической нагрузки, либо любых пероральных сахароснижающих лекарственных препаратов за исключением ингибиторов DPP-4 или агонистов GLP-1R; индекс массы тела (ИМТ) ≥ 27 м²/кг; хотя бы одна безуспешная диетологическая попытка снижения веса.

Участникам назначали еженедельные подкожные инъекции плацебо или тирзепатида в дозе 10 или 15 мг на протяжении 72 недель. В подгруппах тирзепатида его доза ступенчато наращивалась от 2,5 мг до целевой поддерживающей.

Были установлены две первичных конечных точки эффективности лечения: процентное изменение массы тела от исходной и пропорция пациентов, продемонстрировавших снижение веса как минимум на 5%.

Исходный вес пациентов составлял усредненных 100,7 кг, уровень HbA_1c — 8,0%.

 

Эффективность

Оценка #1

Среднее снижение веса в подгруппах тирзепатида (10 и 15 мг) составило 13,4% и 15,7% — против 3,3% в группе плацебо. Это эквивалентно похудению на 13,5 и 15,6 кг избыточной массы тела — против 3,2 кг.

Снижение веса минимум на 5% было зарегистрировано для 82% и 86% пациентов в вышеуказанных подгруппах тирзепатида — против 31% в контрольной группе.

Похудение не менее чем на 15% было зафиксировано для 41% и 52% пациентов, получавших тирзепатид в дозе 10 и 15 мг соответственно, — против 2,6% в группе плацебо.

 

Оценка #2

Снижение веса в подгруппах тирзепатида (10 и 15 мг) составило 12,8% и 14,7% — против 3,2% в группе плацебо.

Пропорция пациентов, сбросивших минимум 5% веса: 79% и 83% — против 33%.

Пропорция пациентов, потерявших минимум 15% массы тела: 40% и 48% — против 2,7%.

 

Прочее

Применение тирзепатида обеспечило выход ко всем вторичным конечным точкам — улучшению кардиометаболических параметров. К примеру, уровень HbA_1c относительно плацебо снизился в таком же диапазоне, как в рамках клинической программы SURPASS, по результатам которой «Мунджаро» вышел на рынок лечения сахарного диабета 2-го типа.

 

Безопасность

Профиль безопасности тирзепатида не характеризовался какими-либо новыми или необычными нежелательными явлениями (НЯ). Наиболее распространенными были НЯ, связанные с желудочно-кишечным трактом: тошнота (у 20% и 22% пациентов в подгруппах 10- и 15-мг дозы тирзепатида), диарея (20% и 22%), рвота (11% и 13%), запор (8% и 9%). Указанные НЯ носили главным образом легко-умеренную степень тяжести и возникали обычно в период постепенно подъема дозы тирзепатида.

Частота прекращения лечения из-за НЯ составила 4% и 7% — против 4% в группе плацебо. Частота прекращения лечения по любой причине вышла к 9% и 14% — против 15%.

 

«Зепбаунд» для лечения ожирения: клиническая программа тирзепатида

Для того чтобы окончательно убедиться в терапевтической состоятельности тирзепатида в борьбе с лишним весом, «Илай Лилли» организовала его масштабную клиническую проверку III фазы:

• SURMOUNT-1 (NCT04184622): тирзепатид в сравнении с плацебо — среди взрослых пациентов (n=2539) без сахарного диабета 2-го типа, страдающих либо ожирением (индекс массы тела [ИМТ] ≥ 30 м²/кг), либо избыточным весом (ИМТ ≥ 27 м²/кг) с сопутствующим заболеванием (гипертония, дислипидемия, обструктивное апноэ сна, сердечно-сосудистое заболевание);

• SURMOUNT-2 (NCT04657003): тирзепатид в сравнении с плацебо — среди взрослых пациентов (n=900) с сахарным диабетом 2-го типа на фоне ожирения или избыточного веса, придерживающихся либо диеты и/или физических упражнений, либо какого-либо перорального сахароснижающего препарата за исключением ингибиторов DPP4 и агонистов GLP1R;

• SURMOUNT-3 (NCT04657016): тирзепатид в сравнении с плацебо — среди взрослых пациентов (n=800) без сахарного диабета 2-го типа, страдающих либо ожирением, либо избыточным весом с сопутствующим заболеванием (гипертония, дислипидемия, обструктивное апноэ сна, сердечно-сосудистое заболевание), которые предварительно прошли интенсивную программу изменения образа жизни;

• SURMOUNT-4 (NCT04660643): тирзепатид в сравнении с плацебо — среди взрослых пациентов (n=783) из SURMOUNT-1, пожелавших продлить клиническую проверку тирзепатида;

• SURMOUNT-MAINTAIN (NCT06047548): длительная проверка (2 года) поддерживающего назначения тирзепатида в сравнении с плацебо — среди взрослых пациентов (n=400) без сахарного диабета 2-го типа, страдающих либо ожирением, либо избыточным весом с сопутствующим заболеванием (гипертония, дислипидемия, обструктивное апноэ сна, сердечно-сосудистое заболевание).

• SURMOUNT-ADOLESCENTS (NCT06075667): тирзепатид в сравнении с плацебо — среди пациентов (n=150) подросткового возраста (12–17 лет), страдающих либо ожирением, либо избыточным весом с сопутствующим заболеванием (дислипидемия, предгипертония, гипертония, неалкогольная жировая болезнь печени, обструктивное апноэ сна, преддиабет, сахарный диабет 2-го типа).

• SURMOUNT-J (NCT04844918) [только в Японии]: тирзепатид в сравнении с плацебо — среди взрослых пациентов (n=267) без сахарного диабета 2-го типа, страдающих ожирением и каким-либо связанным с ним состоянием (нарушение толерантности к глюкозе, гиперлипидемия, неалкогольная жировая болезнь печени), придерживающихся низкокалорийной диеты и повышенной физической активности;

• SURMOUNT-CN (NCT05024032) [только в Китае]: тирзепатид в сравнении с плацебо — среди взрослых пациентов (n=210) без сахарного диабета 2-го типа, страдающих либо ожирением, либо избыточным весом с сопутствующим заболеванием (гипертония, дислипидемия, обструктивное апноэ сна, сердечно-сосудистое заболевание);

• SUMMIT (NCT04847557): тирзепатид в сравнении с плацебо — среди взрослых (40 лет и старше) пациентов (n=700) с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (левожелудочковая фракция выброса ≥ 50%) и ожирением;

• SURMOUNT-OSA (NCT05412004): тирзепатид в сравнении с плацебо — среди взрослых пациентов (n=469) с обструктивным апноэ сна и ожирением, которые продолжают либо нет придерживаться терапии положительным давлением в дыхательных путях (PAP).

Более того, «Илай Лилли», будучи уверенной, что тирзепатид без труда опередит семаглутид с точки зрения эффективности похудения, организовала клиническое испытание SURMOUNT-5 (NCT04660643) фазы IIIb, напрямую сравнивающее два этих препарата среди взрослых пациентов (n=700) без сахарного диабета 2-го типа, страдающих либо ожирением, либо избыточным весом на фоне сопутствующего заболевания (гипертония, дислипидемия, обструктивное апноэ сна, сердечно-сосудистое заболевание).

Особняком стоит крупное и продолжительное (до 5 лет) клиническое исследование SURMOUNT-MMO (NCT05556512) фазы III, проверяющее гипотезу, что тирзепатид способен благотворно влиять на заболеваемость и смертность среди взрослых (40 лет и старше) пациентов (n=15000) без сахарного диабета, страдающих либо ожирением, либо избыточным весом с сердечно-сосудистым риском. У испытуемых должно быть в анамнезе либо сердечно-сосудистое заболевание (болезнь коронарных артерий, цереброваскулярное заболевание, болезнь периферических артерий), либо факторы риска развития такового (табакокурение, дислипидемия, гипертония). Первичной конечной точкой выбрано время до наступления одного из следующих событий: нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта, реваскуляризации коронарных артерий, сердечной недостаточности, смерти по любой причине.

Параллельно проводится клиническое испытание TREASURE-CKD (NCT05536804) фазы II, в котором тирзепатид сравнивается с плацебо среди взрослых пациентов (n=140) с хронической болезнь почек (с сахарным диабетом 2-го типа или без него), страдающих ожирением или избыточным весом.

Осуществляется также клиническое исследование SYNERGY-NASH (NCT04166773) фазы II, тестирующее тирзепатид в сравнении с плацебо в задаче лечения неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) среди взрослых пациентов (n=196) с избыточной массой тела или ожирением, а также с сахарным диабетом 2-го типа или без него.

 

Тирзепатид или семаглутид: что лучше снижает вес?

Ближайшим конкурентом тирзепатида (tirzepatide) является семаглутид (semaglutide), агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1R), разработанный «Ново Нордиск» (Novo Nordisk).

Семаглутид, реализованный в инъекционной и пероральной рецептурах, представлен на рынке следующими тремя лекарственными средствами: подкожно вводимые «Оземпик» (Ozempic) и «Вегови» (Wegovy), таблетированный пероральный «Ребелсас» (Rybelsus). Первый и третий одобрены для улучшения контроля над гликемией при сахарном диабете 2-го типа, второй показан для долгосрочной коррекции избыточной массы тела.

Сравнивать терапевтическую эффективность тирзепатида и семаглутида методологически неверно. Результатов соответствующих клинических испытаний, которые напрямую противопоставляют эти лекарственные средства, еще нет, а отдельные исследования по каждому из препаратов разнятся как по дизайну, так и популяции пациентов. Тем не менее уместно привести показатели результативности «Вегови», полученные в исследовании, максимально приближенном к испытанию «Зепбаунда».

Клиническое исследование STEP 1 (NCT03548935) изучило семаглутид среди взрослых пациентов (n=1961) без сахарного диабета 2-го типа, страдающих либо ожирением, либо избыточным весом с сопутствующим заболеванием (гипертония, дислипидемия, обструктивное апноэ сна, сердечно-сосудистое заболевание). Исходный усредненный вес участников составлял 105 кг.

Назначение «Вегови» еженедельными подкожными инъекциями на протяжении 68 недель привело к снижению массы тела на 12,4% (с коррекцией на плацебо — здесь и далее). Речь идет о пациентах, поведение которых приближено к реальности, то есть оценка терапевтической эффективности не учитывала степень приверженности лечению (комплаентность) и не принимала во внимание факты того, принимали ли пациенты другие препараты для похудения.

Если пациенты были «идеальными», то есть строго соблюдали протокол лечения на всём протяжении исследования и не прибегали к дополнительным препаратам для коррекции веса, им удалось потерять 14,4% лишнего веса.

Абсолютная потеря веса при лечении препаратом «Вегови» составила усредненных 15,3 кг для «обычных» пациентов и 17,4 кг для «идеальных».

Пропорции «обычных» испытуемых, вес которых снизился на не менее чем 5% или 20% составили 87% и 32%. Пропорции «идеальных» больных получились чуть выше: соответственно 92% и 35%.

Если рассматривать «идеальных» пациентов, семаглутид проиграл тирзепатиду по всем показателям эффективности похудения. Во-первых, тирзепатид, если сравнивать с семаглутидом, обеспечил усиленное снижение веса, что отразилось потерей дополнительных 6,2 кг. Во-вторых, 20% и более лишних килограммов ушли у двух третьих пациентов, принимавших тирзепатид, и только у одной трети, лечившихся семаглутидом. В-третьих, в пересчете на усредненные ежемесячные потери лишнего веса назначение тирзепатида обеспечило на треть более эффективный сброс избыточной массы тела в сравнении с семаглутидом.

С позиции нежелательных явлений (НЯ) профили безопасности семаглутида и тирзепатида схожи в том, что при их приеме возникают НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), но первый препарат переносится тяжелее, чем второй. Так, с тошнотой столкнулись 44% и 31% пациентов, соответственно получавших «Вегови» или максимальную 15-мг дозу тирзепатида, диареей — 32% и 23%, рвотой — 25% и 12%, запорами — 23% и 12%. При этом, однако, следует понимать, что при применении любого из лекарственных средств указанные побочные ЖКТ-реакции в большинстве случаев характеризовались легко-умеренной степенью выраженности, регистрировались в период подъема дозы и почти полностью исчезали по ходу дальнейшего лечения.

К слову, «Вегови» также не смог опередить «Зепбаунд», даже если применялся на фоне интенсивной поведенческой терапии, направленной на изменение образа жизни (рацион со сниженной калорийностью и повышенная физическая активность). В 68-недельном клиническом испытании STEP 3 (NCT03611582) у «идеальных» пациентов семаглутид снизил вес в среднем на 12,7%, причем потеря 20% и более массы тела была отмечена у 39% таких больных. Ежемесячный процесс похудения был представлен усредненной потерей 1,1 кг.