«Мунджаро»: сильнейшее лекарство для похудения

Главное

«Илай Лилли» (Eli Lilly) продолжает клиническую проверку препарата тирзепатид (tirzepatide) в задаче снижения лишнего веса при ожирении или избыточной массе тела.

Клиническая программа тирзепатида масштабна: преследуется цель доказать, что тирзепатид подходит максимально широкой популяции пациентов с лишним весом, в том числе страдающих сахарным диабетом 2-го типа или имеющих какое-либо сердечно-сосудистое заболевание.

Сейчас собраны данные двух завершившихся позднестадийных клинических испытаний тирзепатида. Во-первых, продемонстрировано, что еженедельное применение препарата в виде подкожных инъекций обеспечило избавление двух третьих пациентов от не менее чем 20% избыточного веса. На это понадобилось 72 недели, то есть без малого полтора года.

Максимальная доза тирзепатида «сожгла» в среднем 22,5% жира, снизив вес на 24 кг. Это справедливо для тех, кто строго следовал протоколу лечения, не пропуская ни одной дозы препарата.

Во-вторых, показано, что тирзепатид, назначаемый пациентам с сахарным диабетом 2-го типа и лишним весом, привел к похудению на 15,6 кг.

В мае 2022 года, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило тирзепатид, проходящий под брендовым названием «Мунджаро» (Mounjaro), для лечения сахарного диабета 2-го типа. Терапевтическая эффективность «Мунджаро», который рекомендовано назначать параллельно с диетой и физической нагрузкой, превзошла все существующие противодиабетические лекарственные средства с позиции гликемического контроля.

В сентябре 2022 года противодиабетический «Мунджаро» получил маркетинговое разрешение Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA).

Тирзепатид также изучается в лечении неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, обструктивного апноэ сна.

Тирзепатид не только встряхнул чрезвычайно насыщенный фармацевтический рынок сахарного диабета, но и заставил нервничать других игроков в секторе лечения ожирения — в особенности «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) с ее сильным препаратом «Вегови» (Wegovy, семаглутид) для похудения. По каждому из терапевтических показаний тирзепатида «Илай Лилли» намеревается зарабатывать многие миллиарды долларов.

К концу 2023 года поставки семаглутида в Россию — в инъекционной рецептуре «Оземпика» и таблетированной форме «Ребелсаса» (Rybelsus) — будут прекращены. Причины пока неизвестны: скорее всего, «Ново Нордиск», столкнувшаяся с высочайшим спросом на семаглутид, решила сосредоточится на его реализации на куда более прибыльных рынках, включая США.

Мощный потребительский интерес к семаглутиду подкреплен тем, что вместо использования препарата в качестве сахароснижающего лекарственного средства люди обращаются к нему в целях похудения.

Россия продолжает участие в клинических испытаниях тирзепатида. Значит, есть все шансы, что «Мунджаро» получит регистрацию в стране.

 

Тирзпепатид: механизм действия

Тирзепатид (tirzepatide, LY3298176) — биологическое лекарственное соединение, являющееся агонистом рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1R) и рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPR).

Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP) относятся к инкретинам — группе метаболических гормонов, стимулирующих снижение уровня глюкозы в крови. Инкретины высвобождаются после еды, глюкозозависимым механизмом усиливая выработку инсулина, секретируемого бета-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы.

С позиции терапевтического снижения избыточной массы тела агонистическая активация сигнализации GLP-1R проявляется замедлением эвакуации содержимого желудка, уменьшением секреции желудочного сока и ослаблением желудочной моторики. Всё это приводит к подавлению аппетита и снижению постпрандиального прироста уровня глюкозы в крови. Из прочего: снижение уровня глюкагона в плазме (глюкагон поднимает концентрацию глюкозы в крови и промотирует глюконеогенез и гликогенолиз) и активация анорексигенных путей в головном мозге (опосредуют снижение массы тела).

Агонизм GIPR, который экспрессируют во многих органах и тканях, включая центральную нервную систему и жировую ткань, и который синергично дополняет эффекты GLP-1R, влияет на регуляцию аппетита и сытости. GIP, в отличие от GLP-1, одновременно проявляет глюкагонотропные и инсулинотропные эффекты — в зависимости от гликемии: он дозозависимо стимулирует секрецию глюкагона в условиях гипогликемии и инсулина в условиях гипергликемии.

 

«Мунджаро» при ожирении: клиническая программа

Для того чтобы окончательно убедиться в терапевтической состоятельности тирзепатида в борьбе с лишним весом, «Илай Лилли» организовала его масштабную клиническую проверку III фазы:

• SURMOUNT-1 (NCT04184622): тирзепатид в сравнении с плацебо —  среди пациентов (n=2539) без сахарного диабета 2-го типа, страдающих либо ожирением (индекс массы тела [ИМТ] ≥ 30 м²/кг), либо избыточным весом (ИМТ ≥ 27 м²/кг) с сопутствующим заболеванием (гипертония, дислипидемия, обструктивное апноэ сна, сердечно-сосудистое заболевание);

• SURMOUNT-2 (NCT04657003): тирзепатид в сравнении с плацебо — среди пациентов (n=900) с сахарным диабетом 2-го типа на фоне ожирения или избыточного веса, придерживающихся либо диеты и/или физических упражнений, либо какого-либо перорального сахароснижающего препарата за исключением ингибиторов DPP-4 и агонистов GLP-1R;

• SURMOUNT-3 (NCT04657016): тирзепатид в сравнении с плацебо — среди пациентов (n=800) без сахарного диабета 2-го типа, страдающих либо ожирением, либо избыточным весом вкупе с сопутствующим заболеванием (гипертония, дислипидемия, обструктивное апноэ сна, сердечно-сосудистое заболевание), которые предварительно прошли интенсивную программу изменения образа жизни;

• SURMOUNT-4 (NCT04660643): среди пациентов (n=750) из SURMOUNT-1, пожелавших продлить клиническую проверку тирзепатида;

• SURMOUNT-J (NCT04844918) [только в Японии]: тирзепатид в сравнении с плацебо — среди пациентов (n=260) без сахарного диабета 2-го типа, страдающих ожирением и каким-либо связанным с ним состоянием (нарушение толерантности к глюкозе, гиперлипидемия, неалкогольная жировая болезнь печени), придерживающихся низкокалорийной диеты и повышенной физической активности;

• SURMOUNT-CN (NCT05024032) [только в Китае]: тирзепатид в сравнении с плацебо — среди пациентов (n=210) без сахарного диабета 2-го типа, страдающих либо ожирением, либо избыточным весом вкупе с вышеобозначенным сопутствующим заболеванием;

• SUMMIT (NCT04847557): тирзепатид в сравнении с плацебо — среди пациентов (n=700) с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (левожелудочковая фракция выброса ≥ 50%) и ожирением;

• SURMOUNT-OSA (NCT05412004): тирзепатид в сравнении с плацебо — среди пациентов (n=469) с обструктивным апноэ сна и ожирением, которые продолжают либо нет придерживаться терапии положительным давлением в дыхательных путях (PAP).

Более того, «Илай Лилли», будучи уверенной, что тирзепатид без труда опередит семаглутид с точки зрения эффективности похудения, организовала клиническое испытание SURMOUNT-5 (NCT04660643) фазы IIIb, напрямую сравнивающее два этих препарата среди пациентов (n=700) без сахарного диабета 2-го типа, страдающих либо ожирением, либо избыточным весом на фоне сопутствующего заболевания (гипертония, дислипидемия, обструктивное апноэ сна, сердечно-сосудистое заболевание).

Особняком стоит крупное клиническое исследование SURMOUNT-MMO (NCT05556512), проверяющее гипотезу, что тирзепатид способен благотворно влиять на заболеваемость и смертность среди пациентов (n=15000) без сахарного диабета, страдающих ожирением или избыточным весом и находящихся в группе сердечно-сосудистого риска. У испытуемых (в возрасте 40 лет и старше) должно быть в анамнезе либо сердечно-сосудистое заболевание (болезнь коронарных артерий, цереброваскулярное заболевание, болезнь периферических артерий), либо факторы риска такового (табакокурение, дислипидемия, гипертония).

 

«Мунджаро» против лишнего веса: эффективность и безопасность

На данный момент готовы результаты пары клинических испытаний тирзепатида в борьбе с избыточной массой тела.

Результаты экспериментального лечения избыточного веса или ожирения оценивались двумя способами. Первая методология (оценка #1; efficacy estimand) отталкивалась от предположения, что пациенты строго следовали протоколу лечения, не пропускали ни одной дозы препарата и полностью прошли весь курс терапии — так называемые идеальные пациенты. Вторая методология (оценка #2; treatment-regimen estimand) проводила анализ вне зависимости от степени приверженности протоколу лечения — популяция пациентов, максимально приближенная к реальным больным.

 

SURMOUNT-1

Клиническое исследование SURMOUNT-1 (NCT04184622) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=2539) без сахарного диабета 2-го типа, страдающих либо ожирением (индекс массы тела [ИМТ] ≥ 30 м²/кг), либо избыточным весом (ИМТ ≥ 27 м²/кг) с сопутствующим заболеванием в анамнезе (гипертония, дислипидемия, обструктивное апноэ сна, сердечно-сосудистое заболевание).

Участники должны были ранее хоть раз столкнуться с безуспешной попыткой снижения веса при помощи диеты.

Испытуемым назначали еженедельные подкожные инъекции плацебо или тирзепатида в дозе 5, 10 или 15 мг на протяжении 72 недель. В подгруппах тирзепатида его доза ступенчато наращивалась от 2,5 мг до целевой поддерживающей.

Были установлены две первичных конечных точки эффективности лечения: процентное изменение массы тела от исходной и пропорция пациентов, продемонстрировавших снижение веса хотя бы на 5%.

Исходный вес пациентов составлял усредненных 104,8±22,12 кг.

 

Эффективность

Оценка #1

Среднее снижение веса в подгруппах тирзепатида (5, 10 и 15 мг) составило 16,0% (95% ДИ: 15,2–16,8), 21,4% (95% ДИ: 20,6–22,2) и 22,5% (95% ДИ: 21,7–23,3) — против 2,4% (95% ДИ: 1,6–3,2) в группе плацебо. Это эквивалентно потере 16,1, 22,2 и 23,6 кг избыточной массы тела — против 2,4 кг.

Снижение веса минимум на 5% было зарегистрировано для 89% (95% ДИ: 87–92), 96% (95% ДИ: 95–98) и 96% (95% ДИ: 95–98) пациентов в вышеуказанных подгруппах тирзепатида — против 28% (95% ДИ: 24–31) в контрольной группе.

Похудение не менее чем на 20% было зафиксировано для 32%, 56% и 63% пациентов, получавших тирзепатид в дозе 5, 10 и 15 мг соответственно, — против 1,3% в группе плацебо.

Среднее уменьшение общей жировой массы оказалось равным 33,9% — против 8,2%, а отношение общей жировой массы к общей безжировой (тощей) массе уменьшилось с исходного 0,93 до 0,70 — против снижения с исходного 0,95 до 0,88.

 

Оценка #2

Снижение веса в подгруппах тирзепатида (5, 10 и 15 мг) составило 15,0% (95% ДИ: 14,2–15,9), 19,5% (95% ДИ: 18,5–20,4) и 20,9% (95% ДИ: 19,9–21,8) — против 3,1% (95% ДИ: 1,9–4,3) в группе плацебо.

Пропорция пациентов, сбросивших минимум 5% веса: 85% (95% ДИ: 82–89), 89% (95% ДИ: 86–92) и 91% (95% ДИ: 88–94) — против 35% (95% ДИ: 30–39).

Пропорция пациентов, потерявших минимум 20% массы тела: 30% (95% ДИ: 26–34), 50% (95% ДИ: 46–54) и 57% (95% ДИ: 53–61) — против 3,1% (95% ДИ: 1,1–5,1).

Пропорция пациентов, у которых вес снизился минимум на 25%: 15% (95% ДИ: 13–18), 32% (95% ДИ: 29–36) и 36% (95% ДИ: 32–40) — против 1,5% (95% ДИ: 0,1–2,9).

 

Прочее

Назначение тирзепатида привело к соответствующим улучшениям множества кардиометаболических показателей, что, очевидно, стало следствием снижения веса, как то: систолическое и диастолическое давление, гликированный гемоглобин (HbA_1c), глюкоза натощак, инсулин натощак, триглицериды, холестерин, свободные жирные кислоты, АЛТ, АСТ.

Большинство получавших тирзепатид испытуемых (95%), до лечения находившихся в статусе преддиабета (HbA_1c в диапазоне от 5,7% до 6,4%), обрели статус нормогликемии — против 62% в группе плацебо.

 

Безопасность

Назначение тирзепатида не выявило каких-либо новых проблем с его безопасностью. Среди самых распространенных нежелательных явлений (НЯ), характеризовавшихся в основном легко-умеренной степенью выраженности и возникавших обычно в период подъема дозы препарата: тошнота (у 25%, 33% и 31% пациентов, получавших тирзепатид в дозе 5, 10 и 15 мг), диарея (19%, 21%, 23%), запоры (17%, 17%, 12%), диспепсия (9%, 9%, 11%), рвота (8%, 11%, 12%), снижение аппетита (9%, 12%, 9%).

Частота прекращения лечения из-за НЯ составила 4%, 7% и 6% — против 3% в группе плацебо. Частота прекращения лечения по любой причине вышла к 14%, 16% и 15% — против 26%. 

 

SURMOUNT-2

Клиническое исследование SURMOUNT-2 (NCT04657003) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) проверило тирзепатид среди пациентов (n=938) с сахарным диабетом 2-го типа, страдающих ожирением или избыточным весом.

Среди основных требований к испытуемым: уровень гликированного гемоглобина (HbA_1c) в пределах 7–10%; стабильная противодиабетическая терапия на протяжении минимум 3 месяцев до скрининга — при помощи либо диеты и физической нагрузки, либо любых пероральных сахароснижающих лекарственных препаратов за исключением ингибиторов DPP-4 или агонистов GLP-1R; индекс массы тела (ИМТ) ≥ 27 м²/кг; хотя бы одна безуспешная диетологическая попытка снижения веса.

Участникам назначали еженедельные подкожные инъекции плацебо или тирзепатида в дозе 10 или 15 мг на протяжении 72 недель. В подгруппах тирзепатида его доза ступенчато наращивалась от 2,5 мг до целевой поддерживающей.

Были установлены две первичных конечных точки эффективности лечения: процентное изменение массы тела от исходной и пропорция пациентов, продемонстрировавших снижение веса как минимум на 5%.

Исходный вес пациентов составлял усредненных 100,7 кг, уровень HbA_1c — 8,0%.

 

Эффективность

Оценка #1

Среднее снижение веса в подгруппах тирзепатида (10 и 15 мг) составило 13,4% и 15,7% — против 3,3% в группе плацебо. Это эквивалентно похудению на 13,5 и 15,6 кг избыточной массы тела — против 3,2 кг.

Снижение веса минимум на 5% было зарегистрировано для 82% и 86% пациентов в вышеуказанных подгруппах тирзепатида — против 31% в контрольной группе.

Похудение не менее чем на 15% было зафиксировано для 41% и 52% пациентов, получавших тирзепатид в дозе 10 и 15 мг соответственно, — против 2,6% в группе плацебо.

 

Оценка #2

Снижение веса в подгруппах тирзепатида (10 и 15 мг) составило 12,8% и 14,7% — против 3,2% в группе плацебо.

Пропорция пациентов, сбросивших минимум 5% веса: 79% и 83% — против 33%.

Пропорция пациентов, потерявших минимум 15% массы тела: 40% и 48% — против 2,7%.

 

Прочее

Применение тирзепатида обеспечило выход ко всем вторичным конечным точкам — улучшению кардиометаболических параметров. К примеру, уровень HbA_1c относительно плацебо снизился в таком же диапазоне, как в рамках клинической программы SURPASS, по результатам которой «Мунджаро» вышел на рынок лечения сахарного диабета 2-го типа.

 

Безопасность

Профиль безопасности тирзепатида не характеризовался какими-либо новыми или необычными нежелательными явлениями (НЯ). Наиболее распространенными побочными реакциями были НЯ, связанные с желудочно-кишечным трактом: тошнота (у 20% и 22% пациентов в подгруппах 10- и 15-мг дозы тирзепатида), диарея (20% и 22%), рвота (11% и 13%), запор (8% и 9%). Указанные НЯ носили главным образом легко-умеренную степень тяжести и возникали обычно в период постепенно подъема дозы тирзепатида.

Частота прекращения лечения из-за НЯ составила 4% и 7% — против 4% в группе плацебо. Частота прекращения лечения по любой причине вышла к 9% и 14% — против 15%.

 

Тирзепатид или семаглутид: что лучше снижает вес?

Ближайшим конкурентом тирзепатида является семаглутид (semaglutide), агонист GLP-1R, разработанный «Ново Нордиск» (Novo Nordisk).

Семаглутид, реализованный в инъекционной и пероральной рецептурах, представлен на рынке следующими тремя лекарственными препаратами: подкожно вводимые «Оземпик» (Ozempic) и «Вегови» (Wegovy), таблетированный пероральный «Ребелсас» (Rybelsus). Первый и третий одобрены для улучшения контроля над гликемией при сахарном диабете 2-го типа, второй показан для долгосрочной коррекции избыточной массы тела.

Сравнивать терапевтическую эффективность тирзепатида и семаглутида методологически неверно. Соответствующих клинических испытаний, которые бы напрямую противопоставили эти лекарственные средства, не проводилось, а исследования по каждому из препаратов разнятся как по дизайну, так и популяции пациентов. Тем не менее уместно привести показатели результативности «Вегови», полученные в исследовании, максимально аналогичному испытанию тирзепатида.

Клиническое исследование STEP 1 (NCT03548935) изучило семаглутид среди взрослых пациентов (n=1961) без сахарного диабета 2-го типа, страдающих ожирением или избыточным весом и с сопутствующим заболеванием в анамнезе (гипертония, дислипидемия, обструктивное апноэ сна, сердечно-сосудистое заболевание). Исходный усредненный вес участников составлял 105 кг.

Назначение «Вегови» еженедельными подкожными инъекциями на протяжении 68 недель привело к снижению массы тела на 12,4% (с коррекцией на плацебо — здесь и далее). Речь идет о пациентах, поведение которых приближено к реальности, то есть оценка терапевтической эффективности не учитывала степень приверженности лечению (комплаентность) и не принимала во внимание факты того, принимали ли пациенты другие препараты для похудения.

Если пациенты были «идеальными», то есть строго соблюдали протокол лечения на всём протяжении исследования и не прибегали к дополнительным препаратам для коррекции веса, им удалось потерять 14,4% лишнего веса.

Абсолютная потеря веса при лечении «Вегови» составила усредненных 15,3 кг для «обычных» пациентов и 17,4 кг для «идеальных».

Пропорция «обычных» испытуемых, вес которых снизился на не менее чем 5% или 20% составила 87% и 32%. Пропорции «идеальных» больных получились чуть выше: соответственно 92% и 35%.

Если рассматривать «идеальных» пациентов, семаглутид проиграл тирзепатиду по всем показателям эффективности похудения. Во-первых, тирзепатид, если сравнивать с семаглутидом, обеспечил усиленное снижение веса, что отразилось потерей дополнительных 6,2 кг. Во-вторых, 20% и более лишних килограммов ушли у двух третьих пациентов, принимавших тирзепатид, и только у одной трети, лечившихся семаглутидом. В-третьих, в пересчете на усредненные ежемесячные потери лишнего веса назначение тирзепатида обеспечило на треть более эффективный сброс избыточной массы тела в сравнении с семаглутидом.

С позиции нежелательных явлений профили безопасности семаглутида и тирзепатида схожи в том, что при их приеме возникают побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), но первый препарат переносится тяжелее, чем второй. Так, с тошнотой столкнулись 44% и 31% пациентов, соответственно получавших «Вегови» или максимальную 15-мг дозу тирзепатида, диареей — 32% и 23%, рвотой — 25% и 12%, запорами — 23% и 12%. При этом, однако, следует понимать, что при применении любого из лекарственных средств указанные побочные ЖКТ-реакции в большинстве случаев характеризуются легко-умеренной степенью выраженности, фиксируются в период подъема дозы и почти полностью исчезают по ходу дальнейшего лечения.

К слову, «Вегови» также не смог опередить тирзепатид, даже если применялся на фоне интенсивной поведенческой терапии, направленной на изменение образа жизни: рацион со сниженной калорийностью и повышенная физическая активность. В 68-недельном клиническом испытании STEP 3 (NCT03611582) у «идеальных» пациентов семаглутид снизил вес в среднем на 12,7%, причем потеря 20% и более массы тела была отмечена у 39% таких больных. Ежемесячный процесс похудения был представлен усредненной потерей 1,1 кг.

 

«Мунджаро» для снижения веса: что дальше

«Илай Лилли» рассчитывала отправить в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) регистрационную заявку на подключение к тирзепатиду пациентов с ожирением или избыточным весом только после того, как завершится определенный ряд его клинических испытаний, что должно было произойти не ранее середины 2023 года. Сейчас американский фармпроизводитель, воодушевленный высочайшей эффективностью тирзепатида, намеревается заручиться благосклонностью регулятора, предоставив ему только данные, собранные в SURMOUNT-1 и SURMOUNT-2.

Не исключено, «Илай Лилли» воспользуется имеющимся у нее ваучером на приоритетное рассмотрение заявки, чтобы регулятор в ускоренном порядке изучил досье тирзепатида для похудения.

Как утверждает сама фармкомпания, вердикт FDA будет вынесен к концу 2023 года.

Следует понимать, что спрос на лекарственные препараты против ожирения растет относительно медленно. Связано это, главным образом, с тем, что все предшествовавшие попытки медикаментозного снижения веса приводили к весьма скромным результатам: прежние лекарства носили по сути косметическую функцию, нежели терапевтическую. Положение дел круто изменилось с появлением «Вегови» (Wegovy, семаглутид) авторства «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), который, будучи по сути вариантом «Оземпика» (Ozempic, семаглутид) с увеличенной дозой, предложил прежде недостижимую результативность в задаче фармакологического похудения.

Согласно ранним отраслевым прогнозам, к 2026 году продажи «Вегови» доберутся до ежегодных 3,9 млрд долларов. Нынешние и более оптимистичные предсказания полагают, что «Вегови» заработает такую сумму уже в 2023 году, причем лишь в одних США. Вот почему «Илай Лилли» страстно желает скорейшего запуска тирзепатида против ожирения.

«Мунджаро», дебютировавший в мае 2022 года, собрал чуть более 1 млрд долларов за первых три полных квартала реализации. Динамика продаж впечатляет, и потому, как ожидается, к 2028 году спрос на тирзепатид достигнет пиковых 17 млрд долларов в год.