Главное

«Тваймиг» (Twymeeg, имеглимин) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения сахарного диабета 2-го типа.

Имеглимин — первый представитель совершенно нового класса гипогликемических лекарственных средств, характеризующийся преимуществами существующих на сегодня противодиабетических препаратов. При этом имеглимин лишен серьезных отрицательных побочных явлений, с которыми идут все без исключения нынешние медикаменты для лечения сахарного диабета 2-го типа.

«Тваймиг», разработанный французской «Поксел» (Poxel), одобрен в Японии в конце июня 2021 года. Его коммерческой реализацией в этой стране, а также в Китае, Южной Корее и ряде государств Юго-Восточной Азии занимается японская «Сумитомо Даиниппон фарма» (Sumitomo Dainippon Pharma).

Соответствующее соглашение между «Поксел» и «Сумитомо Даиниппон», заключенное в конце октября 2017 года, предполагало, что вторая заплатит первой авансом 42 млн долларов плюс потенциальных 257 млн долларов по мере развития проекта и продаж готового препарата, а также двузначное роялти от его реализации.

В феврале 2018 года «Ройвант сайенсиз» (Roivant Sciences) лицензировала имеглимин, чтобы продвигать его в США, Европе и других странах, не относящихся к сделке с «Сумитомо Даиниппон». За это «Поксел» получила авансом 50 млн долларов и обещания будущих выплат до 600 млн долларов плюс роялти от продаж. В ноябре 2020 года «Метавант» (Metavant), которую «Ройвант» специально создала под разработку имеглимина, вернула «Поксел» права на препарат по причине изменившейся стратегии развития. Таким образом, появление имеглимина на Западе пока под вопросом: «Поксел» однозначно нуждается в партнерах, чтобы провести должные регистрационные клинические испытания.

Согласно отраслевым прогнозам, имеглимин способен выйти на уровень продаж свыше 3 млрд долларов в год, 600 млн долларов из которых он будет зарабатывать в Японии.

 

«Тваймиг» (Twymeeg, имеглимин).

 

Почему нужны новые препараты для лечения сахарного диабета 2-го типа

На первый взгляд, кажется, что для лечения сахарного диабета 2-го типа предложено достаточно классов терапевтических соединений: каждый из них располагает уникальными механизмом действия, профилем безопасности, терапевтической эффективностью и способом применения. Однако чрезвычайно мало препаратов, которые были бы нацелены на все патологические пути, ассоциированные с заболеванием. Вот почему, чтобы добиться должного гликемического контроля, обычно требуется комплексный подход, предполагающий назначение сразу нескольких противодиабетических препаратов.

Так, например, метформин, относящийся к классу бигуанидов и угнетающий образование глюкозы в печени (глюконеогенез), широко применяется в качестве терапии первой линии. Он эффективен, не приводит к набору массы тела и риску гипогликемии. Между тем некоторые пациенты вовсе не переносят желудочно-кишечные побочные эффекты метформина, проявляющиеся диареей, тошнотой, рвотой.

Стимуляторы выработки инсулина, такие как производные сульфонилмочевины и меглитиниды (глиниды), также часто назначаются в первую очередь. Клиническая эффективность секретогенов инсулина не является долгосрочной, а сопутствующие гипогликемия и прибавка массы тела ограничивают их использование.

  • Ацетогексамид, глибенкламид (глибурид), глиборнурид, глизоксепид, гликвидон, гликлазид, гликлопирамид, глимепирид, глипизид, глицикламид (толцикламид), карбутамид, метагексамид, толазамид, толбутамид, хлорпропамид;
  • «ГлюкоНорм»/«НовоНорм»/«Прандин»/«Сурепост»/«Эниглид» (GlucoNorm/NovoNorm/Prandin/Surepost/Enyglid, репаглинид);
  • «Глюфаст» (Glufast, митиглинид);
  • «Старликс» (Starlix, натеглинид).

Тиазолидиндионам (глитазонам), повышающим чувствительность периферических тканей к инсулину и увеличивающим расход инсулинозависимой глюкозы, свойственны продолжительный эффект и редкие случаи гипогликемии, но возможные отеки, набор массы тела, риски сердечной недостаточности и переломов костей сводят преимущества на нет.

  • «Авандия» (Avandia, росиглитазон);
  • «Актос»/«Глидипион»/«Глизон»/«Глустин»/«Зактос»/«Пиоглар»/«Пиоглит»/«Пиоз» (Actos/Glidipion/Glizone/Glustin/Zactos/Pyoglar/Pioglit/Pioz, пиоглитазон);
  • «Дьюви» (Duvie, лобеглитазон).

Ингибиторы альфа-глюкозидазы, действующие как конкурентные обратимые ингибиторы ферментов, необходимых для расщепления сложных углеводов, замедляют их всасывание в тонком отделе кишечника. Итоговый сахароснижающий эффект относительно слаб и краткосрочен. Среди нежелательных явлений: метеоризм, диарея, пневматоз кишечника, гипогликемия.

  • «Глисет»/«Диастабол» (Glyset/Diastabol, миглитол);
  • «Глюкобай»/«Прандаза»/«Прекоза» (Glucobay/Prandase/Precose, акарбоза);
  • «Воглиб» (Voglib, воглибоза).

Относительно новыми классами противодиабетических лекарственных средств являются таргетированные на инкретины— метаболические гормоны, которые стимулируют уменьшение уровня глюкозы в крови. Так, агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1R) редко ассоциированы с гипогликемией, стимулируют рост бета-клеток, ингибируют глюкагон, индуцируют уверенное снижение массы тела, подавляют аппетит и замедляют процесс эвакуации желудочного содержимого. Большинство пациентов сталкиваются с побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнотой, рвотой, диареей, болью в животе, запором.

  • «Адликсин»/«Ликсумия» (Adlyxin/Lyxumia, ликсисенатид);
  • «Баета» (Byetta, эксенатид);
  • «Бидуреон»/«Баета Лонг» (Bydureon/Byetta Long, эксенатид);
  • «Виктоза» (Victoza, лираглутид);
  • «Оземпик» (Ozempic, семаглутид);
  • «Ребелсас» (Rybelsus, семаглутид);
  • «Танзеум»/«Эперзан» (Tanzeum/Eperzan, албиглутид);
  • «Трулисити» (Trulicity, дулаглутид).

Параллельно агонистам GLP-1R идут ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (DPP4), или глиптины, которые подавляют активность одноименного фермента, разрушающего инкретины. Препараты этого класса не характеризуются серьезными побочными эффектами, но не слишком хорошо справляются с задачей снижения уровня глюкозы.

  • «Галвус»/«Ксилиаркс»/«Ялра»(Galvus/Xiliarx/Jalra, вилдаглиптин);
  • «Земигло» (Zemiglo, гемиглиптин);
  • «Зафатек»/«Ведика» (Zafatek/Wedica, трелаглиптин);
  • «Маризев» (Marizev, омариглиптин);
  • «Несина»/«Випидия» (Nesina/Vipidia, алоглиптин);
  • «Онглиза» (Onglyza, саксаглиптин);
  • «Сатерекс» (Saterex, гозоглиптин);
  • «Суганон»/«Эводин» (Suganon/Evodine, эвоглиптин);
  • «Сьюини» (Suiny, анаглиптин);
  • «Тенелия» (Tenelia, тенелиглиптин);
  • «Траджента»/«Тражента» (Tradjenta/Trajenta, линаглиптин);
  • «Янувия»/«Тесавел»/«Кселевиа» (Januvia/Tesavel/Xelevia, ситаглиптин).

К новейшим препаратам для лечения сахарного диабета 2-го типа относят ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2), или глифлозины, которые блокируют обратный захват глюкозы в почечных канальцах, способствуя потере глюкозы с мочой. Они весьма эффективны, равно как снижая уровень сахара в крови, так и предупреждая сердечно-сосудистые осложнений и сдерживая прогрессирование почечной недостаточности, но могут приводить к развитию кетоацидоза, инфекциям урогенитального тракта, кандидозному вульвовагиниту.

  • «Аплевей»/«Деберза» (Apleway/Deberza, тофоглифлозин);
  • «Джардинс» (Jardiance, эмпаглифлозин);
  • «Зинквиста» (Zynquista, сотаглифлозин);
  • «Инвокана» (Invokana, канаглифлозин);
  • «Люсефи» (Lusefi, люсеоглифлозин);
  • «Ремо»/«Ремозен» (Remo/Remozen, ремоглифлозин);
  • «Стеглатро» (Steglatro, эртуглифлозин);
  • «Суглат» (Suglat, ипраглифлозин);
  • «Фарсига»/«Форсига» (Farxiga/Forxiga, дапаглифлозин).

Наконец, непосредственно инсулиновая терапия — самая мощная для контроля над уровнем глюкозы — характеризуется существенными рисками гипогликемии и увеличением веса.

 

«Тваймиг»: механизм действия имеглимина

Сахарный диабет 2-го типа — широко распространенное  заболевание, которым страдают свыше 500 млн человек во всем мире. Болезнь характеризуется дисфункцией островковых бета-клеток поджелудочной железы и периферической инсулинорезистентностью, приводящей к гипергликемии. Помимо необходимости в глубоком изменении образа жизни, подразумевающем соблюдение низкокалорийной диеты с усиленной физической активностью, для поддержания эффективного гликемического контроля обычно требуется фармакологическое лечение. Последнее, представленное обширным арсеналом лекарственных средств, сопровождается, как правило, рядом отрицательных побочных явлений, особенно выраженных у пожилых. Вот почему по-прежнему не закрыта медицинская потребность в новых противодиабетических препаратах, безопасных и эффективных.

Имеглимин (imeglimin) — первый представитель совершенно новых лекарственных соединений, содержащих тетрагидротриазин (tetrahydrotriazine) и названных глиминами (glimin).

Механизм действия имеглимина отличается от существующих гипогликемических препаратов и направлен на биоэнергетику митохондрий и улучшение их функций. Имеглимин представляет собой пероральный низкомолекулярный блокатор окислительного фосфорилирования, модулирующий деятельность комплекса митохондриальной дыхательной цепи и уменьшающий образование реактивных форм кислорода.

Имеглимин оказывает благотворное влияние на три основных патофизиологических компонента сахарного диабета 2-го типа, которые проявляются недостаточностью секреции инсулина с усиленным апоптозом бета-клеток поджелудочной железы, чрезмерным глюконеогенезом гепатоцитами, нарушением усвоения глюкозы периферическими инсулиночувствительными тканями (скелетной мускулатурой).

Имеглимин также предотвращает гибель эндотелиальных клеток путем ингибирования открытия митохондриальной поры переходной проницаемости (mPTP) как известной причины гибели клеток, причем без подавления митохондриального дыхания; это свидетельствует о возможности защиты конечных органов, например почек и сердца.

«Мосмедпрепараты»

Как полагают в «Сумитомо Даиниппон», первоначальное внедрение имеглимина в клиническую практику Японии будет осуществляться в виде его комбинации с другими противодиабетическими лекарствами. И на это есть причины. Во-первых, имеглимин особенно хорошо себя показал в сочетании с DPP4-ингибиторами. Во-вторых, именно DPP4-ингибиторы (а не метформин) более чем популярны в Японии: к ним обращается почти половина прежде нелечившихся пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.

Если говорить о назначении имеглимина в качестве препарата первой линии, для этого есть все шансы, поскольку японцы всё чаще сталкиваются с недостаточной секрецией инсулина и инсулинорезистентностью ввиду продолжающегося проникновения в их рацион пищи, которую обычно едят на Западе (вестернизация).

Начало разработки имеглимина было положено в 2009 году, когда «Поксел» отделилась от «Мерк КГаА» (Merck KGaA), встав на рельсы биотехнологического стартапа.

«Тваймиг» (Twymeeg, имеглимин).

 

«Тваймиг»: эффективность и безопасность имеглимина

Для оценки эффективности и безопасности имеглимина в лечении сахарного диабета 2-го типа была осуществлена клиническая программа TIMES из трех опорных исследований фазы III, охвативших свыше тысячи японских пациентов:

  • TIMES 1 (JapicCTI-173769): 24-недельное клиническое испытание (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое), проверившее моноприменение имеглимина;
  • TIMES 2 (JapicCTI-173782): 52-недельное клиническое испытание (рандомизированное, открытое, плацебо-контролируемое, многоцентровое), изучившее мононазначение имеглимина или его применение на фоне других противодиабетических препаратов: производных сульфонилмочевины, глинидов, метформина, ингибиторов альфа-глюкозидазы, глитазонов, DPP4-ингибиторов, GLP-1R-агонистов, SGLT2-ингибиторов;
  • TIMES 3 (JapicCTI-183846): 16-недельное клиническое испытание (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) с последующим 36-недельным открытым периодом, протестировавшее добавление имеглимина к инсулинотерапии.

 

TIMES 1

Клиническое исследование TIMES 1 привлекло пациентов (n=212) в возрасте 20 лет и старше с сахарным диабетом 2-го типа, придерживающихся диеты и физической нагрузки. Исходный уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) находился в пределах 7,0–10%.

Участникам назначали назначали по 1000 мг имеглимина два раза в день или плацебо.

По прошествии 24 недель лечения уровень HbA1c в группе имеглимина снизился на усредненных 0,72% (95% ДИ: −0,86 —−0,58) — против его увеличения на 0,15% (95% ДИ: 0,01–0,29) в группе плацебо: разница составила −0,87% (95% ДИ: −1,04 — −0,69; p<0,0001).

К целевому уровню HbA1c ниже 7% вышли 35,8% пациентов, получавших имеглимин, — против 7,5% в контрольной группе (p<0,0001).

Среди пациентов, ранее не лечивших диабет, уровень HbA1c упал на усредненных 0,81% (95% ДИ: −0,96 — −0,67) — против его роста на 0,06% (95% ДИ: −0,08 — 0,20): разница получилась равной −0,87% (95% ДИ: −1,07 — −0,67; p<0,0001). Среди пациентов, которые прежде лечили диабет, уровень HbA1c снизился на усредненных 0,51% (95% ДИ: −0,73 — −0,29) — против его поъема на 0,33% (95% ДИ: 0,09–0,56): разница составила −0,84% (95% ДИ: −1,16 — −0,52; p<0,0001).

  • Абсолютное снижение уровня HbA1c было больше среди пациентов, которые ранее не придерживались фармакотерапии диабета. Возможно, имеглимин лучше подходит такой категории больных благодаря своей способности улучшать стимулированную глюкозой секрецию инсулина при не слишком обильной гибели бета-клеток.

Прочие клинические исходы следующие:

  • Глюкоза в плазме натощак (FPG): изменение на −0,31 ммоль/л в группе имеглимина — против +0,71 ммоль/л в группе плацебо (p<0,0001).
  • Соотношение проинсулина к инсулину натощак: изменение на −0,0138 — против +0,0036 (p=0,0579). Увеличение данного соотношения отражает дисфункцию бета-клеток, связанную с возникновением и прогрессированием сахарного диабета 2-го типа.
  • Соотношение проинсулина к C-пептиду натощак: изменение на −0,0003 — против +0,0002 (p=0,0012). Рост данного соотношения считается лучшим индикатором нарушенного состояния бета-клеток, поскольку C-пептид не проходит печеночный клиренс, то есть его концентрация меньше зависит от инсулинорезистентности.
  • Количественный индекс контроля чувствительности к инсулину (QUICKI): изменение на +0,0017 — против −0,0076 (p=0,0050). Чем ниже данный показатель, определяемый обратной суммой логарифмов инсулина и глюкозы натощак, тем больше инсулинорезистентность.
  • Индекс инсулинорезистентности согласно модельной оценке гомеостаза (HOMA-IR): изменение на +0,1961 — против +0,1321 (p=0,7325).
  • Индекс бета-клеточной функции согласно модельной оценке гомеостаза (HOMA-β): изменение на +3,5276 — против −2,7121 (p=0,0002).
  • Уровень общего холестерина вырос на 3,3% в группе имеглимина по сравнению с группой плацебо (p=0,0439), уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) увеличился на 7,2% (p=0,0051). Различия не имели клинической значимости.

Профиль безопасности имеглимина благоприятствовал. Пропорции испытуемых, столкнувшихся с отрицательными явлениями, были схожими в группах препарата и плацебо. Не отмечено серьезных побочных реакций, которые были бы связаны с лечением. Засвидетельствована положительная переносимость имеглимина: очень редкие недомогания со стороны желудочно-кишечного тракта носили легкую степень выраженности. Назначение имеглимина не приводило к росту случаев гипогликемии: хотя имеглимин потенцирует функцию бета-клеток и секрецию инсулина, это соединение вызывает секрецию инсулина только в ответ на глюкозу.

 

TIMES 2

Клиническое исследование TIMES 2 пригласило пациентов (n=714) в возрасте 20 лет и старше с сахарным диабетом 2-го типа. Исходный уровень HbA1c находился в пределах 7,0–10% или 7,5–10,5% — соответственно в случае монотерапии или комбинированного лечения.

Участникам назначали по 1000 мг имеглимина два раза в день или его же на фоне других противодиабетических лекарственных средств.

По истечении 52 недель лечения результаты получились следующими:

  • моноприменение имеглимина снизило уровень HbA1c на 0,46% (95% ДИ: −0,59 — −0,33);
  • сочетание имеглимина с DPP4-ингибиторами: −0,92% (95% ДИ: −1,14 — −0,71);
  • сочетание имеглимина с глитазонами: −0,88% (95% ДИ: −1,10 — −0,67);
  • сочетание имеглимина с ингибиторами альфа-глюкозидазы: −0,85% (95% ДИ: −1,03 — −0,67);
  • сочетание имеглимина с глинидами: −0,70% (95% ДИ: −0,95 — −0,45);
  • сочетание имеглимина с метформином: −0,67% (95% ДИ: −0,86 — −0,48);
  • сочетание имеглимина с SGLT2-ингибиторами: −0,57% (95% ДИ: −0,71 — −0,43);
  • сочетание имеглимина с производными сульфонилмочевины: −0,56% (95% ДИ: −0,71 — −0,40);
  • сочетание имеглимина с GLP-1R-агонистами: −0,12% (95% ДИ: −0,39 — −0,15).

«Тваймиг»: совершенно новое лекарство для лечения сахарного диабета 2-го типа

 

TIMES 3

Клиническое исследование TIMES 3 охватило пациентов (n=208) в возрасте 20 лет и старше с сахарным диабетом 2-го типа, придерживающихся инсулинотерапии. Исходный уровень HbA1c находился в пределах 7,5–11,0%.

В двойной слепой 16-недельный период лечения участникам на фоне привычной им инсулинотерапии назначали по 1000 мг имеглимина два раза в день или плацебо. В группе препарата отмечено снижение уровня HbA1c на усредненных 0,60% (95% ДИ: −0,80 — −0,40) относительно контрольной группы (p<0,0001).

В последовавшем открытом 36-недельном периоде лечения все испытуемые получали вышеуказанную дозу имеглимина. Те пациенты, которые изначально следовали курсом имеглимина, показали снижение уровня HbA1c на усредненных 0,64% относительно исходного. У пациентов, которым назначили имеглимин после плацебо, падение уровня HbA1c составило усредненных 0,54% по отношению к исходному.

Татьяна фон Ройсс

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.

Дополнительная информация о Татьяне и ее контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Есть что сказать? Высказывайтесь смело!

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Обращаем особое внимание, что Mosmedpreparaty.ru вступает в переписку по любым вопросам за исключением обозначенных в п. 5 «Пользовательского соглашения», на которые никогда и ни при каких обстоятельствах не реагирует и не отвечает.

Ваш адрес email не будет опубликован.