Главное
«Элевидис» (Elevidys, деландистроген моксепарвовек) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения мышечной дистрофии Дюшенна у амбулаторных пациентов в возрасте 4–5 лет с подтвержденной мутацией в гене дистрофина.
Деландистроген моксепарвовек (delandistrogene moxeparvovec), разработанный «Сарепта терапьютикс» (Sarepta Therapeutics), представляет собой генно-терапевтическое лекарство, которое вводится однократно и которое способно кардинальным образом изменить течение этого нейромышечного и смертоносного заболевания.
«Элевидис» получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в конце июня 2023 года.
Американский регулятор вынес положительный вердикт в условном порядке, то есть «Элевидису» предстоит окончательно подтвердить свою терапевтическую состоятельность.
Ранее для лечения мышечной дистрофией Дюшенна были доступны отдельные препараты, ориентированные на коррекцию определенных мутаций в гене дистрофина. «Элевидис» — универсальное лекарство, работающее без оглядки на мутационную специфику.
«Элевидис» противопоказан при наличии любой делеции в экзоне 8 и/или экзоне 9 гена дистрофина. У таких пациентов может развиться иммуноопосредованный миозит с симптомами тяжелой мышечной слабости, включая дисфагию, одышку и гипофонию. Подобные иммунные реакции обусловлены Т-клеточным ответом, вызванным отсутствием аутотолерантности к кодируемой трансгеном специфической области, соответствующей экзонам 1–17 гена дистрофина.
Для американских пациентов стоимость генной терапии «Элевидис» составляет 3,2 млн долларов за одну дозу препарата.
Благодаря партнерству с «Рош» (Roche), оформленному в конце 2019 года, продвижением «Элевидиса» за пределами США занимается швейцарский фармпроизводитель. Взамен «Сарепта», сохранившая за собой коммерческие права на генную терапию в США, получила авансовых и инвестиционных 1,15 млрд долларов и обещание выплат до 1,7 млрд долларов по мере реализации лекарственной программы, плюс роялти от продаж готового препарата. Глобальные расходы делятся пополам.
«Элевидис»: механизм действия деландистрогена моксепарвовека
Мышечная дистрофия Дюшенна — редкое, Х-сцепленное, смертельное дегенеративное нервно-мышечное заболевание, вызванное мутациями гена дистрофина (DMD). Заболеваемость в мире составляет 1 на 5000 живорожденных мужчин [1] [2].
Ген DMD (OMIM 300377) кодирует дистрофин — цитоскелетный белок весом 427 кДа, необходимый для стабильности сарколеммы.
Утрата возможности эндогенного синтеза полнофункционального дистрофина отражается восприимчивостью к повторяющимся циклам некроза и регенерации, а также снижением способности мышц к восстановлению, в результате чего происходит замещение жировой и соединительной ткани (фиброз) [1]. Миодистрофия Дюшенна неуклонно прогрессирует, начиная с потери способности передвигаться в возрасте от 9 до 14 лет, затем следуют респираторные осложнения и ухудшение сердечной функции, далее наступает смерть [3] [4] [5].
По мере изменения стандартных методов лечения ситуация с прогрессированием заболевания улучшилась [6]. Так, назначение кортикостероидов уменьшило воспаление [7] и замедлило процессы потери способности передвигаться (приблизительно на 3 года) и снижения дыхательной функции [8]. Однако длительное применение кортикостероидов ассоциировано с серьезными нежелательными явлениями, такими как переломы костей, инфекции и желудочно-кишечные кровотечения [7] [8].
Не так давно появилась изменяющая течение мышечной дистрофии Дюшенна терапия антисмысловыми олигонуклеотидами, организующая пропуск экзонов с соответствующим восстановлением в некоторой степени выработки функционального белка дистрофина, что после длительного применения отражается замедлением нарастающего ухудшения моторных и легочных функций [9] [10] [11] [12].
«Сарепта терапьютикс» (Sarepta Therapeutics) подготовила соответствующие лекарственные препараты: «Эксондис 51» (Exondys 51, этеплирсен), «Виондис 53» (Vyondys 53, голодирсен) и «Амондис 45» (Amondys 45, касимерсен) — они пригодны для лечения тех пациентов с миодистрофией Дюшенна, заболевание которых поддается коррекции путем пропуска экзона 51, 53 или 45 соответственно. Совокупно тройка этих лекарств охватывает приблизительно 30% популяции больных.
Есть еще «Вилтепсо» (Viltepso, вилтоларсен) авторства «Эн-эс фарма» (NS Pharma) в составе японской «Ниппон Синяку» (Nippon Shinyaku). Он, по сути повторяя «Виондис 53», ориентирован на пропуск экзона 53.
«Вилтепсо»: новое лекарство против мышечной дистрофии Дюшенна
Вилтоларсен подходит определенной популяции пациентов с этим нейромышечным заболеванием.
Как бы то ни было, велика потребность в таких лекарственных средствах, которые бы кардинальным образом модифицировали течение мышечной дистрофии Дюшенна без привязки к генопатологическим особенностям заболевания.
Терапия при помощи переноса генов стала наиболее перспективным молекулярным подходом к лечению нервно-мышечных заболеваний. Так, генно-терапевтический препарат «Золгенсма» (Zolgensma, онасемноген абепарвовек), доставляющий в организм трансген SMN1, не только избавил детей от неминуемой смерти ввиду прогрессирования и осложнений спинальной мышечной атрофии, но наделил их способностью самостоятельно дышать, сидеть, вставить и ходить [13] [14] [15].
«Золгенсма»: генная терапия, которая вылечит спинальную мышечную атрофию. Все подробности
Novartis явила миру самое дорогостоящее лекарство на планете.
Большой размер гена DMD (2,4 мегабазы) ставит препоны, поскольку емкость аденовирусных векторных (AAV) систем составляет приблизительно 4,7 килобазы. Но это решаемо: первые исследования, проведенные в 1990-х гг., продемонстрировали возможность доставки усеченных форм дистрофина (микродистрофин) для улучшения мышечной функции в мышиных моделях [16] [17]. А наиболее ярким доказательством сохранения должной функции у усеченного белка дистрофина стал случай 61-летнего пациента с мышечной дистрофией Беккера, у которого была большая (приблизительно 46%) делеционная мутация экзонов с 17 по 48; случай позволил выявить критические домены, необходимые для работы мышц [18].
«Сарепта» разработала трансген микродистрофина (AAVrh74.MHCK7.micro-dystrophin), характеризующийся повышенной функциональной эффективностью при доставке. Включенные в его состав спектриновые повторы 1–3 связываются непосредственно с сарколеммой [19], обеспечивая повышенную устойчивость к повреждениям, вызванным эксцентрическим сокращением [20] [21]. Дополнительный спектриновый повтор 24 критически важен для связывания с микротрубочками, а обогащенный цистеином домен необходим для связывания с β-дистрогликаном в целях восстановления комплекса дистрофин-ассоциированных белков [22].
Для задач клинической практики микродистрофин был помещен под контроль промотора MHCK7. Последний ассоциирован с высоким уровнем экспрессии в скелетных мышцах, в том числе диафрагме, а также включает энхансер, который способствует экспрессии в сердце и минованию внецелевых тканей [23].
Тщательный выбор капсида AAV очень важен для обеспечения эффективности трансдукции и тканевой направленности на фоне минимизации иммунного ответа. Выбор серотипов AAV, демонстрирующих тропизм к мышечной (скелетной и сердечной) ткани, имеет решающее значение.
Для этого был отобран AAVrh74 (AAV серотипа rh74), использовавшийся в доклинических экспериментах на мышах и нечеловеческих приматах, взятый у макак-резусов на основании высокого тропизма к скелетным и сердечным мышцам и отсутствия побочных эффектов [24]. Поскольку AAVrh74 имеет нечеловеческое происхождение, существуют предпосылки к снижению вероятности того, что у пациентов будет ранее сформированный иммунитет к вектору. На сегодняшний день в исследованиях на людях AAVrh74 в качестве средства доставки признан приемлемо безопасным и переносимым, с минимальным иммунным ответом [25].
Доклинические исследования на мышах mdx показали, что системная доставка AAVrh74.MHCK7.micro-dystrophin в дозах (2,0×1014 вирусных геномов на килограмм), сопоставимых с безопасными и эффективными дозами «Золгенсмы» [13], обеспечила широкую экспрессию дистрофина в диафрагме, скелетных и сердечных мышцах [26].
Собранные результаты послужили толчком для проведения клинического испытания экспериментального AAVrh74.MHCK7.micro-dystrophin, получившего название деландистроген моксепарвовек (delandistrogene moxeparvovec; SRP-9001), с целью определения потенциала, необходимого для сбережения мышечных волокон от их потери и до момента эндомизиального замещения соединительной тканью высокой степени. Гипотеза состояла в том, что устойчивая экспрессия гена и правильная локализация в сарколемме защитят мышечные волокна от прогрессирующего разрушения, характерного для мышечной дистрофии Дюшенна.
«Элевидис»: эффективность и безопасность деландистрогена моксепарвовека для лечения мышечной дистрофии Дюшенна
Лечение генно-терапевтическим препаратом «Элевидис» (Elevidys, деландистроген моксепарвовек) призвано замедлить или стабилизировать прогрессирование мышечной дистрофии Дюшенна путем изменения траектории развития заболевания в сторону более легкого фенотипа, схожего с мышечной дистрофией Беккера.
Деландистроген моксепарвовек (delandistrogene moxeparvovec) получил регуляторное одобрение в условном порядке, потому что результаты его эффективности оценивались суррогатной конечной точкой, заявленной изменением уровня экспрессии микродистрофина, согласно вестерн-блоттингу биоптатов мышечных тканей. Должный уровень этого биомаркера, как считается, с достаточной вероятностью предсказывает клиническую пользу.
Изменение уровня экспрессии микродистрофина будет, как ожидается, коррелировать с влиянием на показатель, оценивающий самочувствие, функционирование или выживание пациентов. В данном случае мерой клинического исхода является амбулаторная оценка по системе North Star (NSAA).
Однако, в отличие от объективной конечной точки, такой как выживаемость, функциональные показатели вроде оценки NSAA характеризуются рядом ограничений. Во-первых, на результаты влияют мотивация и усилия, а также поощрение со стороны семьи, опекунов и врачей, проводящих обследование. Другими словами, пациенты обычно демонстрируют более высокие результаты.
Во-вторых, NSAA и аналогичные показатели зависят от процесса: результаты отличаются в зависимости от того, насколько последовательно проводится тест и оценивается медицинским персоналом. Вот почему показатели NSAA, полученные в ходе клинических испытаний, нельзя строго сравнивать с показателями из внешних источников, таких как исследования естественной истории болезни, реестры или даже показатели клинических испытаний других препаратов для лечения миодистрофии Дюшенна.
Регистрационное досье «Элевидиса» включило промежуточные результаты трех продолжающихся клинических испытаний среди амбулаторных пациентов в возрасте 4–5 лет:
- SRP-9001-101 (NCT03375164) фазы I/IIa (нерандомизированное, открытое): первоначальная версия деландистрогена моксепарвовека (n=4).
- SRP-9001-102 (NCT03769116) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое): не предназначенная для коммерческого использования версия деландистрогена моксепарвовека (n=41). Испытание состоит из двух частей: в части 1 участники получили плацебо или «Элевидис», в части 2 (открытое исследование) те пациенты, которым в части 1 была назначена генная терапия, получили плацебо и наоборот.
- SRP-9001-103 (ENDEAVOR, NCT04626674) фазы Ib (нерандомизированное, открытое, многоцентровое): ориентированная на коммерческое использование версия деландистрогена моксепарвовека в когорте 1 (n=20).
Среди основных требований к пациентам: подтвержденная мутация гена дистрофина со сдвигом рамки считывания (делеция или дупликация) или с преждевременным стоп-кодоном, локализованная между экзонами 18 и 58. Это не кодируемые трансгеном микродистрофина экзоны, что необходимо для ограничения иммунных реакций на трансген.
Контрольная когорта охватила данные по исходам естественного течения болезни и внешних клинических испытаний (NCT00468832, NCT01603407, NCT01865084) среди пациентов с изначальными демографическими параметрами и характеристиками заболевания, максимально приближенными к таковым в исследованиях деландистрогена моксепарвовека.
Конечные точки (первичные, вторичные, поисковые) эффективности лечения были заявлены следующим образом:
- изменение уровня экспрессии трансгена микродистрофина, согласно вестерн-блоттингу мышечных биоптатов (икроножной мышцы или бицепса), с коррекцией (и без нее) на жировую и фиброзную ткани и по отношению к уровню экспрессии нормального дистрофина у здоровых лиц;
- изменение уровня экспрессии трансгена микродистрофина, иммуногистохимически оцененное интенсивностью иммунофлюоресценции в сарколемме и процентом дистрофин-положительных мышечных волокон (PDPF) в мышечных биоптатах;
- влияние на двигательную функцию, оцененное изменениями общего балла NSAA (чем больше, тем лучше) и результатов функциональных тестов, таких как время, необходимое для подъема с пола из положения лежа в положение стоя (TTR), для подъема по лестнице на четыре ступеньки (4SC), для преодоления (ходьбой или бегом) дистанции в 100 метров (100MWR) или 10 метров (10MWR).
SRP-9001-101
По прошествии 12 недель после введения «Элевидиса» усредненная экспрессия микродистрофина, согласно вестерн-блоттингу, составила 74,3% от нормального уровня экспрессии дистрофина без коррекции на жировую или фиброзную ткани. С учетом последних экспрессия вышла к 95,8 %.
Согласно иммуногистохимическому анализу, зафиксирована устойчивая экспрессия трансфектированного микродистрофина, локализованного в сарколемме. В среднем 81,2% дистрофин-положительных волокон характеризовались усредненной интенсивностью трансгена на уровне 96,0%.
По истечении 1 года общий балл NSAA вырос в среднем на 5,5 пункта. Средний уровень сывороточной креатинкиназы (ассоциирована с мышечным повреждением) снизился на 70,3%.
Если говорить о результатах, собранных через 4 года после генно-терапевтического лечения мышечной дистрофии Дюшенна деландистрогеном моксепарвовеком, они получились следующими:
- рост общего балла NSAA на 7 пунктов: изменения с исходного показателя в 20,5 пункта до 26,0 —> 27,5 —> 28,0 —> 27,5 пункта — соответственно по истечении 1, 2, 3 и 4 лет;
- изменение общего балла NSAA относительно контрольной когорты: +6,4 пункта — против −3,1 пункта — разница составила статистически значимых 9,4 пункта (p=0,0125);
- функциональный тест (TTR): сокращение времени на 0,1 секунды — с исходных 3,7 с до 3,3 с —> 3,4 с —> 3,6 с —> 3,6 с;
- функциональный тест 4SC: сокращение времени на 1,1 секунды — с исходных 3,5 с до 2,2 с —> 2,3 с —> 2,2 с —> 2,4 с;
- функциональный тест 100MWR: сокращение времени на 7,0 секунды — исходных 56,4 с до 47,4 с —> 44,5 с —> 48,3 с —> 49,5 с;
- функциональный тест 10MWR: сокращение времени на 0,3 секунды — с исходных 4,9 с до 4,2 с —> 4,0 с —> 4,1 с —> 4,6 с.
SRP-9001-102
По прошествии 12 недель и 1 года после вливания «Элевидиса» в части 1 исследования, усредненные результаты получились следующими:
уровень экспрессии микродистрофина: 23,8% и 19,1% от нормального уровня экспрессии дистрофина с коррекцией на мышечную составляющую;
интенсивность микродистрофина в мышечных волокнах: 25,8% и 38,3% от группы контроля;
пропорция дистрофин-положительных мышечных волокон: 23,9% и 57,1%.
По истечении 1 года после назначения «Элевидиса» общий балл NSAA вырос на 1,7 пункта — против прибавки 0,9 пункта в группе плацебо: разница не оказалась статистически значимой (p=0,37).
Через 2 года после применения «Элевидиса» общий балл NSAA прибавил в среднем 1,6 пункта — против его снижения на 0,4 пункта в когорте внешнего контроля. Разница в 2,0 балла получилась статистически незначимой (p=0,1163). Однако, если учитывать случай одного пациента с пиковым снижением общего балла NSAA на 17 пунктов, повторный анализ с использованием медианных показателей установил статистически значимую (p=0,0001) разницу в 5,0 балла.
SRP-9001-103
По истечении 12 недель после инфузии «Элевидиса» усредненные результаты таковы: вестерн-блоттинг установил, что уровень экспрессии микродистрофина составил 54,2% от нормального уровня экспрессии дистрофина.
Согласно иммуногистохимическому анализу, обнаружена нормальная локализация микродистрофина в сарколемме с 66,5-процентной интенсивностью в 48,3% дистрофин-положительных мышечных волокнах.
Через 1 год после применения генной терапии общий балл NSAA прибавил 3,9 пункта, а по отношению к контрольной когорте вырос на 3,2 пункта (p<0,0001).
Изменения результатов функциональных тестов следующие:
- TTR: −0,5 с, разница с когортой контроля составила −1,2 с (p<0,0001);
- 4SC: −0,8 с;
- 100MWR: −0,8 с;
- 10MWR: −12,0 с, разница с когортой контроля составила −1,0 с (p=0,0018).
Весь пул данных
Согласно анализу совокупного набора результатов трех вышеуказанных клинических исследований (n=52), собранных по прошествии 1 года наблюдений после вливания «Элевидиса», общий балл NSAA прибавил 2,3 пункта — против его снижения на 0,1 пункта в контрольной когорте.
Получившаяся разница в 2,4 балла оказалась статистически значимой (p<0,0001).
Функциональный тест TTR продемонстрировал сокращение времени на 0,53 с — против прибавления на 1,04 с: разница 1,57 с (p<0,0001).
Функциональный тест 10MWR показал уменьшение времени на 0,23 с — против увеличения на 0,51 с: разница 0,74 с (p=0,0164).
С серьезными нежелательными явлениями (НЯ), связанными с лечением, столкнулись 8,3% пациентов (n=7), прошедших генную терапию «Элевидисом»: рвота (n=2), рост трансаминаз (n=2), рабдомиолиз (n=2), поражение печени (n=1), иммуноопосредованный миозит (n=1), миокардит (n=1).
«Элевидис»: что дальше
Сейчас «Элевидис» (Elevidys, деландистроген моксепарвовек) официально разрешен (причем лишь условно) для лечения мышечной дистрофии Дюшенна у амбулаторных пациентов только в возрасте 4–5 лет. Очевидно, весьма скудный охват больных (приблизительно 6% популяции) нуждается в кардинальном расширении.
Для этого «Сарепта терапьютикс» (Sarepta Therapeutics) организовала несколько клинических испытаний, которые призваны помочь, во-первых, получить «Элевидису» полноценное одобрение и, во-вторых, снять все ограничения по возрасту и амбулаторному статусу пациентов. Необходимые дополнительные клинические данные в конце декабря 2023 года отправились в адрес Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).
Так, опорное клиническое исследование EMBARK (SRP-9001-301, NCT05096221) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) проверяет деландистроген моксепарвовек (delandistrogene moxeparvovec) для лечения миодистрофии Дюшенна у амбулаторных пациентов (n=125) в возрасте 4–7 лет.
По прошествии 52 недель после применения «Элевидиса» прибавление общего балла NSAA, как первичной конечной точки, составило 2,6 пункта — против его роста на 1,9 пункта в группе плацебо. Разница в 0,65 пункта статистически значимой не оказалась (p=0,24). Скорее всего, должно пройти больше времени, чтобы генная терапия должным образом проявила свой целебный эффект.
Тем не менее генная терапия обеспечила статистически значимое улучшение почти всех вторичных конечных точек, представленных функциональными тестами. При этом, однако, подгруппа более старших пациентов (в возрасте 6–7 лет) показала худшие результаты, чем более младших (в возрасте 4–5 лет): очевидно, когда миодистрофия Дюшенна носит более запущенный характер, даже генно-терапевтическое лечение не в силах быстро остановить прогрессирование заболевания.
Несмотря на провал «Элевидиса» в отношении улучшения общего балла NSAA, «Сарепта» сделала особый акцент на положительную динамику функционального теста TTR: мол, изменение времени, необходимого для поднятия с пола из горизонтального положения в вертикальное, напрямую отражает траекторию потери амбулаторного статуса, когда пациент лишается самостоятельности и становится прикованным к инвалидному креслу.
Продолжается клиническое испытание ENVISION (SRP-9001-303, NCT05881408) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное), которое пробует доказать состоятельность генной терапии мышечной дистрофии Дюшенна не только среди амбулаторных пациентов (в возрасте 8–17 лет), но и неамбулаторных больных (без ограничений по возрасту), то есть с куда более тяжелой формой течения болезни. Первичной конечной точкой выбрано изменение по шкале двигательной активности верхних конечностей (PUL), отражающее проксимальное и дистальное прогрессирование мышечной слабости. Среди вторичных конечных точек: оценки физических, легочных и сердечных функций.
Осуществляется клиническое исследование ENVOL (NCT06128564) фазы II (нерандомизированное, открытое), в котором «Элевидис» тестируется среди совсем юных пациентов (в возрасте не старше 4 лет).
Наконец, клиническое испытание EXPEDITION (SRP-9001-305, NCT05967351) фазы III (наблюдательное, многоцентровое, международное) охватывает пациентов (n=400) из всех прочих испытаний деландистрогена моксепарвовека — мониторинг за ними проводится на протяжении пяти лет.
