«Денали терапьютикс» (Denali Therapeutics), выполнившая процедуру первичного размещения акций (IPO) на бирже NASDAQ, собрала 288 млн долларов. Биотехнологический стартап рыночной стоимостью 1,71 млрд долларов стал самым успешным запуском этого года с точки зрения объема инвестиций.
Полученные от акционеров деньги «Денали» намеревается пустить на разработку низкомолекулярных и биологических препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний: болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, деменции с тельцами Леви, бокового амиотрофического склероза, мукополисахаридоза типа II (синдром Хантера), множественной системной атрофии. В этом ей помогут три составляющих: мутировавшие гены-мишени, фирменная платформа доставки лекарственных соединений, минующих гематоэнцефалический барьер, и использование биомаркеров для корректного отбора пациентов.
Заявлено, что с 2007 года, когда началось падение стоимости секвенирования генома, наблюдается всплеск открытия генетических мутаций, ассоциированных с нейродегенеративными патологиями. Обнаружено свыше сотни генов, имеющих отношение к болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, боковому амиотрофическому склерозу.
Для начала работы «Денали» отобрала три сигнальных пути, нарушенных в случае нейродегенеративных состояний:
- Лизосомальные функции. Дефекты в системе лизосом связаны, к примеру, с паркинсонизмом и лизосомными болезнями накоплениями. Здесь важны мутировавшие гены, кодирующие обогащенную лейциновыми повторами киназу 2 (LRRK2) и альфа-синуклеин, а также лизосомальные ферменты вроде идуронат-2-сульфатазы (IDS) и бета-глюкоцереброзидазы (GBA).
- Глиальная биология. Иммунные нарушения в головном мозге, наблюдающиеся у пациентов с болезнью Альцгеймера, определены мутациями в таких генах, как триггерный рецептор, экспрессируемый на миелоидных клетках-2 (TREM2) и взаимодействующая с рецепторами серин/треониновая протеинкиназа 1 (RIPK1), — они сверхэкспрессированы в воспаленной микроглии.
- Клеточный гомеостаз. Дефекты в белковом или РНК-гомеостазе приводят к смерти нейронов и нарушениям работы нервной системы с целом. Так, распространение белковых агрегатов, не способных к корректному клиренсу, порождает протеинопатии при болезнях Альцгеймера и Паркинсона. Под подозрение подпадают гены, отвечающие за белок-предшественник амилоида (APP), тау-белок, аполилипопротеин E (ApoE).
Фирменная биотехнологическая платформа «Денали», разработанная благодаря партнерству с F-star и предназначенная для эффективного транспорта крупных молекул, включая антитела и ферменты, через гематоэнцефалический барьер, наделяет лекарственные соединения 20-кратной проникающей способностью. Для этого используется опосредованный рецепторами трансцитоз за счет эндогенных трансферриновых рецепторов, экспрессируемых эндотелиальными клетками сосудистого русла головного мозга.
Конвейер препаратов-кандидатов «Денали» представлен одиннадцатью программами, шесть из которых являются основными. Так, экспериментальные лекарства, DNL201 и DNL151, избирательно ингибируют LRRK2, отвечающую за образование белковых агрегатов из тельцов Леви. После завершения клинических испытаний фазы I одно из этих низкомолекулярных соединений будет отобрано для дальнейшего изучения в терапии болезни Паркинсона среди пациентов с положительной мутацией LRRK2.
Согласно оценкам GBI Research, мировой рынок болезни Паркинсона, второй по распространенности после болезни Альцгеймера в ряду нейродегенеративных патологий, должен расшириться с 2,1 млрд долларов в 2014 году до 3,2 млрд долларов к 2021-му.
DNL747, избирательный ингибитор RIPK1, ориентирован на ведение болезни Альцгеймера и бокового амиотрофического склероза. Активация RIPK1 в микроглии (иммуноцитах головного мозга) результирует в виде обильного синтеза провоспалительных цитокинов, приводящих к повреждению тканей.
Перспективным видится биспецифическое моноклональное антитело, направленное одновременно против бета-секретазы-1 (BACE1) и тау-белка — основных, помимо бета-амилоида, подозреваемых в патофизиологии болезни Альцгеймера.
