Главное

«Реливрио»/«Албриоза» (Relyvrio/Albrioza) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения бокового амиотрофического склероза.

Пероральный «Реливрио»/«Албриоза», разработанный «Амиликс фармасьютикалс» (Amylyx Pharmaceuticals) под кодовым обозначением AMX0035 и реализованный в рецептуре порошка для приготовления суспензии, направлен на сдерживание нарушения функции и гибели моторных нейронов.

Канада стала первой страной в мире, которая одобрила «Албриоза» (Albrioza, натрия фенилбутират + урсодоксиколтаурин) в середине июня 2022 года.

В конце сентября 2022 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Реливрио» (Relyvrio, натрия фенилбутират + таурурсодиол).

Боковой амиотрофический склероз (БАС) — безостановочно прогрессирующее и смертельное нейродегенеративное заболевание, вызванное смертью моторных нейронов в головном и спинном мозге. Неумолимо ухудшающееся течение болезни приводит к ослабеванию мышечной системы, неспособности двигаться и разговаривать, параличу дыхания и, в конечном итоге, летальному исходу.

Существующие медицинские вмешательства представлены главным образом симптоматической терапией осложнений бокового амиотрофического склероза. Специфические лекарственные средства, такие как рилузол (riluzole) и эдаравон (edaravone), срабатывают с весьма скромной эффективностью, лишь слегка сдерживая прогрессирование патологии.

«Реливрио»/«Албриоза» снижает риск смерти на 44%. Если учитывать, что медиана выживаемости при боковом амиотрофическом склерозе составляет приблизительно 4 года от манифестации симптомов, то постоянное назначение «Реливрио»/«Албриоза» может продлить жизнь до 6–6,5 лет.

Нельзя сказать, что «Амиликс» придумала нечто невероятно мощное с целительной точки зрения. И всё же появление нового лекарства против бокового амиотрофического склероза — важнейшее событие для пациентского и врачебного сообщества.

 

Канада

В середине июня 2021 года «Амиликс» отправила в Министерство здравоохранения Канады заявку на регистрацию «Албриоза» против бокового амиотрофического склероза 

Через год, в середине июня 2022-го, «Албриоза» получил разрешение Министерства здравоохранения Канады для лечения бокового амиотрофического склероза у взрослых пациентов.

Маркетинговое разрешение «Албриоза» выдано в условном порядке, то есть препарату предстоит окончательно подтвердить собственные эффективность и безопасность.

Поскольку клинические данные о применении «Албриоза» в педиатрической популяции отсутствуют, «Албриоза» не показан для лечения пациентов младше 18 лет. Клинические данные о применении «Албриоза» среди пациентов в возрасте 65 лет и старше носят ограниченный характер.

«Албриоза» противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к компонентам препарата, включая жёлчные кислоты, а также беременным и матерям кормящим грудью.

В первые 3 недели лечения «Албриоза» принимается 1 раз в день по 1 саше, содержимое которого разводят в стакане воды, затем доза увеличивается: по 1 саше 2 раза в день.

Цена «Албриоза» установлена в 18403 канадских долларов (14160 долларов США) за месячный курс лечения. Годовая терапия стоит 224 тыс. канадских долларов (172 тыс. долларов США).

  • Для справки: годовой курс лечения бокового амиотрофического склероза внутривенным препаратом «Радикава» (Radicava, эдаравон) или пероральным «Радикава ORS» (Radicava ORS, эдаравон), которые вдвое продлевают жизнь, составляет приблизительно 120 тыс. канадских долларов в Канаде и 175 тыс. долларов в США. В Европе препарат не одобрен: в конце мая 2019 года японская «Мицубиси Танабэ фарма» (Mitsubishi Tanabe Pharma) отказалась подавать заявку на регистрацию, после того как Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) потребовало проведения дополнительного 12-месячного клинического испытания для подтверждения эффективности.

«Албриоза» поступит в свободную продажу ближе к августу 2022 года.

  • 29 июля 2022 года «Амиликс» сообщила о коммерческой доступности «Албриоза» в Канаде. Препарат поступил в продажу по полной стоимости.

Тем, кто надеется на бесплатное предоставление «Албриоза» канадской системой здравоохранения, придется подождать гораздо дольше, поскольку в стране действует сложная система возмещения расходов на рецептурные препараты, требующая согласовать цены с каждым из 13 штатов страны, и этот процесс обычно затягивается на 6–9 месяцев.

 

США

В начале ноября 2021 года регистрационное досье «Реливрио» отправилось в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).

В конце марта 2022 года голоса консультативного комитета при FDA, рассмотревшего регистрационное досье AMX0035, разделились: 4 эксперта высказались за одобрение препарата и 6 — против. FDA принимает к сведению мнения приглашенных специалистов, но не всегда следует их рекомендациям. Так, в свое время эксперты были категорически против одобрения весьма спорного препарата «Адухелм» (Aduhelm, адуканумаб) для лечения болезни Альцгеймера, однако американский регулятор всё же разрешил это лекарство. Как бы то ни было, решение FDA по AMX0035 ожидалось к вынесению к концу июня 2022 года.

«Реливрио»: будущее под вопросом

В конце марта 2022 года консультативный комитет при FDA провел заседание, в ходе которого приглашенные эксперты провели дискуссию относительно одобрения AMX0035. Был поставлен главный вопрос: подтверждают ли данные единственного рандомизированного контролируемого исследования и открытого расширенного исследования вывод о том, что комбинация фиксированных доз натрия фенилбутирата и таурурсодиола эффективна при лечении бокового амиотрофического склероза?

Голоса специалистов разделились: 4 человека высказались за одобрение препарата «Албриоза» и 6 — против.

Уолл-стрит отреагировал мгновенно: биржевые котировки «Амиликс» потеряли 60%, впоследствии так и не восстановившись.

Экспертов, оценивавших терапевтическую эффективности AMX0035, смутила состоятельность статистического анализа и достоверности полученных результатов. Действительно, экспериментальное лечение обеспечило сдерживание скорости ухудшения функциональных возможностей больных боковым амиотрофическим склерозом, показав разницу с плацебо в 2,32 пункта по шкале ALSFRS-R, что явилось статистически значимым расхождением (p=0,034). Однако анализ был осуществлен на основе данных модифицированной популяции испытуемых: были исключены два пациента, которые скончались до момента проведения оценки изменений ALSFRS-R. Включение этих пациентов наряду с применением рекомендованного FDA объединенного рангового анализа ALSFRS-R и смертельных исходов сделало результаты статистически незначимыми (p=0,079).

Кроме того, существуют дополнительные опасения на предмет возможности функционального расслепления. Поскольку прием AMX0035 сопровождался горьким вкусом и нежелательными явлениями со стороны ЖКТ (например, диареей), о чем пациенты были предварительно проинформированы и чего не было при назначении плацебо, это, не исключено, ослабило статистическую устойчивость положительного эффекта лечения на фоне малого объема выборки.

Вторичные конечные точки, такие как ATLIS, SVC и pNF-H, никак не подтвердили положительный эффект, наблюдаемый по первичной конечной точке.

Специалисты не восхитились тем, что AMX0035 продлевает жизнь пациентов с боковым амиотрофическим склерозом: по их мнению, результаты длительного открытого исследования CENTAUR-OLE (NCT03488524) «неубедительны», и отмечаемое улучшение выживаемости вполне может быть связано с гетерогенностью заболевания, а не терапевтическим эффектом препарата. Факт продления жизни спорен ввиду, во-первых, большого числа отсеявшихся пациентов, за которыми наблюдали, и, во-вторых, скудностью данных о клинической практике по уходу за больными, которые могли (или нет) пройти трахеостомию, быть дополнительно госпитализированы, получить иное экспериментальное лечение.

Продолжается клиническое испытание PHOENIX (NCT05021536) фазы III, которое даст окончательный ответ, помогает ли «Албриоза» при боковом рассеянном склерозе. Исследование завершится к середине или концу 2024 года. Но у больных этого времени нет, и потому пациентские организации возмущены промедлением с одобрением препарата. FDA, в свою очередь, вряд ли хочет рисковать, разрешая лекарство с сомнительной эффективностью, как в случае с пресловутым адуканумабом, когда большинство экспертов его отвергли, но регулятор всё же вынес положительный вердикт. И промахнулся.

В контексте бокового амиотрофического склероза одного-единственного клинического испытания AMX0035 было бы достаточно, если бы оно совершенно безоговорочно продемонстрировало клинически значимый и статистически очень убедительный эффект в виде продления выживаемости. Но этого не произошло.

К слову, в свое время именно FDA, ввиду высокой и незакрытой медицинской потребности в новых лекарствах против бокового амиотрофического склероза, настояло на отправке регистрационного досье AMX0035 до готовности результатов подтверждающего исследования PHOENIX. На волне благостных ожиданий и коммерческих перспектив «Амиликс» выполнила процедуру IPO: из привлеченных 190 млн долларов было запланировано пустить 100 млн долларов на финансирование регуляторной и производственной деятельности в контексте AMX0035, а 15 млн долларов — завершения PHOENIX.

Складывающаяся ситуация патовая.

В начале июня 2022 года стало известно, что Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) продлило сроки рассмотрения заявки на регистрацию препарата «Реливрио». Теперь регулятор должен вынести свое решение до конца сентября 2022 года. Как утверждается, FDA необходимо больше времени для анализа дополнительных данных клинических исследований этого лекарственного средства.

В начале сентября 2022 года во время второй встречи консультативного комитета FDA голоса экспертов разделились: 7 проголосовали за одобрение «Реливрио», 2 — против. При этом было поставлено обязательное условие: если препарат не продемонстрирует терапевтической эффективности в продолжающемся 48-недельном клиническом испытании PHOENIX (NCT05021536) фазы III, которое завершится к середине или концу 2024 года, «Реливрио» уйдет с рынка.

Эксперты сменили гнев на милость в отношении «Реливрио», после того как изучили дополнительные клинические данные, свидетельствующие, что лекарство способно продлевать жизнь, и прислушались к мнению врачей и пациентов. Тем не менее регулятор остался верен своей прежней позиции, что собранных данных, которые бы безоговорочно свидетельствовали об эффективности лечения боковового амиотрофического склероза в виде замедления его прогрессирования, всё же недостаточно. Предоставленные «Амиликс» данные лишены однозначной независимости, надежности и убедительности и, будучи построенными лишь на измененных статистических анализах прежних данных, каким-либо новыми не являются. Однако поскольку смертоносное нейродегенеративное заболевание испытывает катастрофическую нехватку лекарственных препаратов, было бы неэтично лишать пациентов доступа к «Реливрио». Регулятор подчеркнул, что проявит «широчайшую гибкость» в ходе принятия решения об одобрении препарата, добавив, что пациенты и врачи примут на себя все риски, связанные с безопасностью лечения.

В конце сентября 2022 года FDA одобрило «Реливрио» (Relyvrio, натрия фенилбутират + таурурсодиол).

«Реливрио» (Relyvrio, натрия фенилбутират + таурурсодиол)

«Реливрио», который представляет собой пероральную суспензию, размешивается в стакане воды комнатной температуры и принимается перорально или через зонд. «Реливрио» назначается до еды по одному пакету в день на протяжении первых 3 недель лечения, а затем по два пакета ежедневно.

Для незастрахованных американских пациентов цена годового курса лечения при помощи «Реливрио» составляет 158 тыс. долларов.

«Реливрио» появится в США осенью 2022 года.

Пока FDA натужно думало, одобрять или нет «Реливрио», нуждающиеся пациенты могли приобрести его в Канаде, если рецепт на препарат был выписан канадским врачом. США в целом запрещают ввозить лекарства для личного пользования, но есть ряд исключений из этого правила. К примеру, не запрещено ввозить лекарства против серьезной болезни, для которой нет одобренного FDA эффективного лечения, потому «Албриоза» можно было импортировать легально.

В середине ноября 2020 года I AM ALS, пациентское сообщество больных боковым амиотрофическим склерозом, и The ALS Association, некоммерческая организация, которая занимается вопросами и проблемами БАС, а также финансированием глобальных исследований этого заболевания, направили в адрес FDA петицию с просьбой скорейшего одобрения «Реливрио»/«Албриоза». Петиция, подписанная более чем 50 тыс. человек, пострадавших от БАС, призвала американского регулятора не откладывать утверждение нового препарата, поскольку сообщество не может ждать еще несколько лет для проведения дополнительного клинического испытания — пациенты попросту умрут.

В конце мая 2022 года письмо, подписанное четырьмя десятками врачей, было направлено в FDA с просьбой одобрить «Реливрио»/«Албриоза». По мнению врачей, регулятор может отложить утверждение препарата, чтобы дождаться готовности результатов клинического испытания фазы III. Если исследование подтвердит эффективность лечения, многие пациенты с БАС фактически будут лишены возможности продления жизни. Если регулятор без каких-либо проволочек одобрит «Реливрио»/«Албриоза», а клиническое испытание по итогам не продемонстрирует его пользу, пациенты будут лечиться, возможно, неэффективным препаратом, но хотя бы безопасным, не наносящим существенного вреда.

 

Европа

В начале января 2022 года «Амиликс» подала в Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) прошение на маркетинговое разрешение «Реливрио»/«Албриоза».

 

Цена «Реливрио»/«Албриоза»

В Канаде «Амиликс» установила цену «Албриоза» в 18,4 тыс. канадских долларов (14,2 тыс. долларов США) за месячный курс лечения. Лечение на протяжении года обойдется в 224 тыс. канадских долларов (172 тыс. долларов США).

В США стоимость «Реливрио» для незастрахованных пациентов составляет 12,5 тыс. долларов за 28-дневный курс лечения, или приблизительно 158 тыс. долларов в год. «Амиликс» обязуется предоставить финансовую помощь, чтобы свести доплату к нулю для людей с коммерческой страховкой. Получить «Реливрио» бесплатно смогут незастрахованные или недострахованные пациенты, отвечающие определенным критериям.

Очевидно, стоимость лечения бокового амиотрофического склероза при помощи «Реливрио»/«Албриоза» должна была оказаться сравнимой со стоимостью внутривенного «Радикава» (Radicava, эдаравон) или перорального «Радикава ORS» (Radicava ORS, эдаравон), которые продвигает японская «Мицубиси Танабэ фарма» (Mitsubishi Tanabe Pharma).

Годовой курс лечения БАС препаратами «Радикава» или «Радикава ORS», которые вдвое продлевают жизнь, составляет приблизительно $175 тыс. в США или 120 тыс. канадских долларов ($92,5 тыс.) в Канаде.

В Европе эти препараты не одобрены: в конце мая 2019 года «Мицубиси Танабэ» отказалась подавать заявку на регистрацию, после того как Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) потребовало проведения дополнительного 12-месячного клинического испытания для подтверждения эффективности.

Согласно оценкам американского Института клинико-экономической экспертизы (ICER), справедливая стоимость лечения бокового амиотрофического склероза препаратом «Реливрио» не должна превышать 170 тыс. долларов в год. Эксперты отметили, что «ответственным лицам следует обсудить краткосрочные варианты ценообразования, включая гораздо более низкую цену, близкую к себестоимости производства, пока преимущества лечения не будут надлежащим образом оценены».

  • Согласно пересмотренным оценкам справедливой стоимости препарата «Реливрио», она должна укладываться в диапазон от 9100 до 30600 долларов в год.

Понятное дело, на свободном рынке никто не вправе указывать «Амиликс», какой ценник следует «заряжать» на столь нужное человечеству лекарство против БАС. Это бизнес, а здоровье — не более чем точка приложения и специфика деловых практик любой фармацевтической компании.

 

Бизнес Amylyx Pharmaceuticals

Частные финансовые вливания в «Амиликс» уже превысили 200 млн долларов.

В середине декабря 2021 года «Амиликс» подала заявку на первичное размещение акций (IPO) на фондовой бирже NASDAQ, планируя привлечь 100 млн долларов инвестиций. Деньги пойдут на решение регуляторных вопросов и предкоммерческий запуск «Реливрио»/«Албриоза», а также на осуществление его клинической проверки в лечении болезни Альцгеймера. В начале января 2022 года «Амиликс» стала публичной компанией (AMLX): на конец февраля рыночная стоимость предприятия составляла 1,7 млрд долларов.

Интерес к лечению бокового амиотрофического склероза будет только усиливаться, ведь близится одобрение американского законопроекта, предоставляющего 500 млн долларов в течение 5 лет из федерального бюджета США для поддержки научных исследований тех производителей лекарственных средств, которые занимаются разработкой препаратов для профилактики и лечения этого нейродегенеративного заболевания.

  • В конце декабря 2021 года соответствующий «Закон об ускорении доступа к важнейшим методам лечения бокового амиотрофического склероза» (Accelerating Access to Critical Therapies for ALS Act, H.R. 3537) был подписан американским президентом.

Коммерческие перспективы «Реливрио»/«Албриоза» и финансовое будущее «Амиликс» видится весьма оптимистичным с учетом того, что больных боковым амиотрофическим склерозом в мире насчитывается не менее чем 200 тыс. человек, из которых 25 тыс. проживают в США, 30 тыс. в Европе, 3 тыс. в Канаде.

Патентная защита «Реливрио»/«Албриоза» распространяется до 2033 года (на состав препарата) и до 2040 (на метод лечения БАС на основе данных клинических испытаний). «Реливрио»/«Албриоза» защищен от появления генерический копий на рынках Канады (в течение 8 лет), США (7 лет) и Европы (10 лет).

Согласно отраслевым прогнозам, «Реливрио»/«Албриоза» быстро станет бестселлером: к 2026 году препарат может выйти на уровень 1,6 млрд долларов ежегодных продаж.

«Амиликс» также собирается изучить применимость «Реливрио»/«Албриоза» в лечении синдрома Вольфрама (наследственное заболевание, сочетающее несахарный диабет, сахарный диабет, атрофию зрительного нерва и глухоту; DIDMOAD) и для еще одного пока нераскрываемого показания.

 

«Реливрио»/«Албриоза»: эффективность и безопасность лечения бокового амиотрофического склероза

Клиническое исследование CENTAUR (NCT03127514) фазы II/III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) привлекло взрослых пациентов (n=137) с боковым амиотрофическим склерозом (спорадическим или семейным).

Среди основных критериев включения: манифестация симптомов БАС не позднее 18 месяцев до начала исследования и поражение верхних и нижних моторных нейронов в как минимум трех регионах тела, что свидетельствует о быстропрогрессирующей заболевании; жизненная емкость легких при спокойном выдохе (SVC) > 60% от ожидаемого значения сообразно полу, росту и возрасту. Пациенты могли продолжать принимать рилузол и/или эдаравон.

Участникам назначали дважды в день «Реливрио»/«Албриоза» или плацебо — на протяжении 24 недель.

Первичная конечная точка была установлена скоростью снижения общего балла по пересмотренной оценочной шкале функциональности при боковом амиотрофическом склерозе (ALSFRS-R).

Усредненная скорость изменения функциональности по шкале ALSFRS-R в месяц составила −1,24 балла в группе «Реливрио»/«Албриоза» — против −1,66 балла в контрольной группе. Разница получилась равной 0,42 балла (95% ДИ: 0,03–0,81), что равно как явилось статистически значимым расхождением (p=0,03), так и засвидетельствовало благотворный эффект AMX0035.

«Реливрио» / «Албриоза»: новый препарат для лечения бокового амиотрофического склероза

Если говорить об итоговом изменении балла ALSFRS-R относительно исходного по окончании периода исследования, разница в 2,32 балла (95% ДИ: 0,18–4,47) явилась статистически значимой (p=0,03).

«Реливрио» / «Албриоза»: новый препарат для лечения бокового амиотрофического склероза

Среди других показателей эффективности «Реливрио»/«Албриоза», превзошедших таковые в контрольной группе (численно, но не статистически):

  • сниженная скорость ослабления совокупной мышечной силы: усредненное изменение общего балла по шкале точного теста изометрической мышечной силы конечности (ATLIS) в месяц составило −3,03% — против −3,54% (p=0,12);
  • замедленное прогрессирование ухудшения легочной функции: усредненное снижение показателя SVC в месяц составило 3,10% от прогнозируемого нормального значения — против 4,03% (p=0,08);
«Реливрио» / «Албриоза»: новый препарат для лечения бокового амиотрофического склероза
  • улучшение выживаемости: сниженная кумулятивная вероятность летального исхода, трахеостомии или госпитализации: отношение шансов (hazard ratio, HR) 0,53 (95% ДИ: 0,27–1,05); p=0,09.
«Реливрио» / «Албриоза»: новый препарат для лечения бокового амиотрофического склероза

Пациенты, завершившие исследование, могли и дальше продолжать принимать участие в его расширенной открытой части CENTAUR-OLE (NCT03488524), когда все получали «Реливрио»/«Албриоза». В ходе наблюдений максимальным сроком 35 месяцев от рандомизации медиана общей выживаемости (OS) вышла к 25,0 месяца (95% ДИ: 19,0–33,6) в группе, которой изначально назначали «Реливрио»/«Албриоза», и 18,5 месяца (95% ДИ: 13,5–23,2) в группе, который изначально назначали плацебо (HR 0,56 [95% ДИ: 0,34–0,92]; p=0,023). Таким образом, «Реливрио»/«Албриоза», снизивший риск смерти на 44%, обеспечил продление общей выживаемости на медианных 6,5 месяца.

«Реливрио» / «Албриоза»: новый препарат для лечения бокового амиотрофического склероза

Расчетная вероятность 12-месячной выживаемости составила 80,9% (95% ДИ: 71,1–87,7) и 72,9% (95% ДИ: 58,0–83,3) в группах «Реливрио»/«Албриоза» и плацебо соответственно, 24-месячной выживаемости — 51,6% (95% ДИ: 38,9–62,9) и 33,9% (95% ДИ: 19,4–49,1).

Дополнительный анализ установил, что для продления выживаемости пациентов с боковым амиотрофическим склерозом важнее длительность применения «Реливрио»/«Албриоза», а не текущая тяжесть заболевания. Не исключено, этот препарат, сдерживающий гибель мотонейронов, будет эффективен на всех стадиях БАС.

Так, согласно post hoc анализу данных CENTAUR и CENTAUR-OLE, для пациентов (n=56), которые на всём протяжении исследований (в среднем 14,7 месяца) принимали «Реливрио»/«Албриоза», медианная продолжительность выживаемости составила 33,6 месяца (95% ДИ: 28,7–NR), тогда как для больных (n=14), которым назначали плацебо, она вышла к 14,8 месяца (95% ДИ: 11,8–25,8). Если испытуемые (n=34) в CENTAUR получали плацебо, а затем в CENTAUR-OLE переходили в группу «Реливрио»/«Албриоза», их выживаемость продлевалась до 20,8 месяца (95% ДИ: 16,3–NR). Другими словами, постоянное назначение «Реливрио»/«Албриоза» продлило жизнь в 2,3 раза. Если принимать препарат дольше, можно, как предполагается, остаться в живых еще дольше.

«Реливрио» / «Албриоза»: новый препарат для лечения бокового амиотрофического склероза

«Реливрио»/«Албриоза» характеризовался приемлемой переносимостью, разве что в группе препарата отмечена повышенная частота побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. В CENTAUR пациенты столкнулись с такими негативными явлениями, как диарея (18%), дискомфорт в области живота (10%), тошнота (9%), запор (8%). Впрочем, указанные проблемы носили легкую степень выраженности.

В группе «Реливрио»/«Албриоза» отмечена повышенная частота нежелательных кардиологических событий и отклонений на ЭКГ, таких как фибрилляция предсердий, атриовентрикулярная блокада первой степени, блокада левой ножки пучка Гиса, блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса, сердцебиение, тахикардия, задержка внутрижелудочковой проводимости. С ними столкнулись 14 пациентов (17 событий) в CENTAUR и CENTAUR-OLE.

Тем временем запущено 48-недельное клиническое испытание PHOENIX (NCT05021536) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное), которое изучит AMX0035 на интернациональной популяции пациентов (n=600) с боковым амиотрофическим склерозом. В отличие от CENTAUR планка критериев включения опустилась: принять участие могут больные, манифестация симптомов заболевания у которых случилась не позднее 24 месяцев. Исследование должно завершиться к середине или концу 2024 года.

 

«Реливрио»/«Албриоза»: механизм действия при боковом амиотрофическом склерозе

«Реливрио»/«Албриоза» (Relyvrio/Albrioza), известный под кодовым обозначением AMX0035, представляет собой фирменное пероральное сочетание двух лекарственных средств, уже давно применяемых по медицинским показаниям, — натрия фенилбутирата (sodium phenylbutyrate, PB) и тауроурсодезоксихолевой кислоты (tauroursodeoxycholic acid, TUDCA).

Натрия фенилбутират используется в лечении ряда заболеваний, связанных с нарушением цикла образования мочевины. Будучи пролекарством, фенилбутират быстро метаболизируется до фенилацетата, который, конъюгируя с глутамином, образует фенилацетилглутамин. Последний выводится почками. Поскольку на молярном уровне фенилацетилглутамин сравним с мочевиной (оба содержат по два моля азота), первый обеспечивает альтернативный второму транспорт для выведения азота из организма.

Натрия фенилбутират реализуется под такими брендовыми названиями, как «Буфенил» (Buphenyl), «Фебуран» (Pheburane), «Аммонапс» (Ammonaps), «Трибутират» (triButyrate).

Тауроурсодезоксихолевая кислота, также известная как таурурсодиол (taurursodiol), урсодоксиколтаурин (ursodoxicoltaurine) и урсодезоксихолилтаурин (ursodeoxycholyltaurine), — амбифильная желчная кислота естественного происхождения: образуется эндогенно в печени путем конъюгирования таурина с урсодезоксихолевой кислотой (ursodeoxycholic acid, UDCA). На протяжении столетий применяется в восточной медицине для растворения камней в желчном пузыре и в терапии различных заболеваний печени.

Таурурсодиол реализуется в некоторым странах под брендовыми названиями «Тауролит» (Taurolite), «Тауро» (Tauro), «Тудкабил» (Tudcabil), «Таурсол» (Taursol).

Считается, что вклад в патогенез нейродегенеративных заболеваний вроде бокового амиотрофического склероза или болезни Альцгеймера вносят многочисленные молекулярные механизмы, пагубно влияющие на нейроны. Ключевая роль здесь отводится биохимической дисфункции эндоплазматического ретикулума (ER) и митохондрий, которые физически и функционально взаимосвязаны через митохондриально-ассоциированные мембраны (MAM), участвующие в сигнализации Ca2+, транспорте липидов, энергетическом метаболизме и выживании клеток. Помимо их важнейшей физической связи, координирующей сигнальные пути клеточного цикла жизни и смерти, любая потеря контактов между ними усложняет и ухудшает сложившиеся при каком-либо нейродегенеративном расстройстве условия. [1] [2]

Предполагаемый механизм действия «Реливрио»/«Албриоза» следующий. Поскольку натрия фенилбутират работает как низкомолекулярный шаперон, он подавляет токсичные ответы на ER-стресс и сдерживает гибель нейронов, индуцированную накоплением неправильно свернутых или мутантных белков. Он также является ингибитором гистондеацетилазы, через эпигенетическую регуляцию усиливающим экспрессию белков теплового шока. [1] [2] [3]

Тауроурсодезоксихолевая кислота восстанавливает митохондриальный биоэнергетический дефицит посредством ряда процессов, в том числе путем препятствования транслокации белка BAX в мембрану митохондрий. Она, фактически снижая проницаемость митохондриальной мембраны, сдерживает запуск выброса цитохрома c и других проапоптотических факторов, ведущих к активации каспаз. Последние индуцируют клеточную смерть. Другими словами, тауроурсодезоксихолевая кислота обеспечивает рост апоптотического порога клетки. [4] [5]

Согласно доклиническим данным, натрия фенилбутират и тауроурсодезоксихолевая кислота проявляют активность в мышиных моделях нейродегенерации.

Так, натрия фенилбутират уменьшил количество и размер амилоидных бляшек в коре головного мозга и гиппокампе трансгенных мышей APPSwe/PSEN1dE9 (служат моделью болезни Альцгеймера), что привело к улучшению когнитивных показателей в задаче пространственной памяти (прохождение лабиринта). [6] В мышиной модели бокового амиотрофического склероза натрия фенилбутират, сдерживающий гибель моторных нейронов и прогрессирование соответствующей патологии, продлил выживаемость при моноприменении и в сочетании с рилузолом. [7] [8] На мышиных моделях множественной системной атрофии и болезни Паркинсона, сверхэкспрессирующих токсичный альфа-синуклеин, натрия фенилбутират защитил от нейродегенерации. [9] [10]

Тауроурсодезоксихолевая кислота уменьшила отложения бета-амилоида в коре головного мозга и гиппокампе и улучшила когнитивные способности (контекстуальная память страха) у трансгенных мышей APP/PS1 (служат моделью болезни Альцгеймера). [11] На мышиных моделях болезни Паркинсона, болезни Гентингтона или бокового амиотрофического склероза тауроурсодезоксихолевая кислота улучшила патологическую картину и нейроповедение. [12]

Если говорить о сочетании натрия фенилбутирата и тауроурсодезоксихолевой кислоты, изученного на первичных фибробластах кожи пациентов со спорадическим боковым амиотрофическим склерозом, комбинация изменила гораздо больше генов и метаболитов, чем каждое соединение по отдельности. Большинство изменений были уникальными для сочетания и влияли на экспрессию генов, участвующих в нуклеоцитоплазматическом транспорте (НЦТ), реакциях несвернутых белков (РНБ), митохондриальных процессах, функциях врожденного иммунитета, метаболизме нуклеиновых кислот и процессинге РНК. [13] Лекарственный коктейль привел к следующим эффектам:

  • снижению уровня S-аденозилметионина: он, будучи донором метила для гистоновых и ДНК-метилтрансфераз, влияет на эпигенетику;
  • уменьшению экспрессии существенно измененных генов нуклеопоринов: в моделях БАС наблюдалась аномальная форма ядерной мембраны, потеря или неправильная локализация белков комплекса ядерной поры, дисрегуляция динамики НЦТ;
  • повышению экспрессии генов, способствующих выживаемости в условиях стресса эндоплазматического ретикулума;
  • ослаблению экспрессии медиаторов РНБ;
  • росту экспрессии нескольких субъединиц митохондриальной дыхательной цепи;
  • изменению экспрессии генов, вовлеченных в активацию врожденной иммунной системы: генов STING1, cGAS, субъединиц 20S и 26S иммунопротеасомы;
  • сильному снижению экспрессии генов, связанных с транскрипцией РНК-полимеразы II (RNAP II): к примеру, один из таких генов, SETX, кодирует сенатаксин (senataxin), который модулирует связь RNAP II с хроматином и который ассоциирован с ювенильным БАС.

Другими словами, совокупное действие натрия фенилбутирата и тауроурсодезоксихолевой кислоты, благотворное в условиях БАС, характеризуется преимуществом перед эффектом отдельной молекулы.

В рецептуре «Реливрио»/«Албриоза» собраны 3 г натрия фенилбутирата и 1 г тауроурсодезоксихолевой кислоты.

Идея, положенная в основу «Реливрио»/«Албриоза», была высказана Джошуа Коэном (Joshua Cohen) и Джастином Клее (Justin Klee), основателями «Амиликс» еще в 2013 году, когда они были студентами Университета Брауна.

 

«Реливрио»/«Албриоза»: экспертные комментарии

Если отталкиваться от клинических изменений по шкале ALSFRS-R, назначение «Реливрио»/«Албриоза» отразилось приблизительно 25-процентным снижением скорости ухудшения естественного течения бокового амиотрофического склероза. Да, заявленный терапевтический эффект весьма умеренный, однако с учетом критической востребованности в новых лекарственных средств его следует воспринимать с должным оптимизмом.

Необходимо понимать, что снижение даже на 1–2 балла по шкале ALSFRS-R может отражаться значительным ухудшением способности пациентов к самостоятельным действиям. Поскольку ALSFRS-R оценивает всевозможные повседневные функции (в том числе возможность ходить, одеваться, питаться, разговаривать и дышать), такие ухудшения проявляются по-разному. К примеру, кто-то может потерять возможность передвигаться без сторонней помощи или даже слечь, а кто-то — лишиться способности принимать пищу привычным образом, вынужденно перейдя на кормление через зонд.

44-процентное снижение риска смерти — результат весьма приличный: если учитывать, что медиана выживаемости при боковом амиотрофическом склерозе составляет приблизительно 4 года от манифестации симптомов, то, выходит, продлить жизнь при назначении «Реливрио»/«Албриоза» можно до 6–6,5 лет.

Подтверждено, что терапевтический эффект «Реливрио»/«Албриоза» не зависит от фонового применения эдаравона и/или рилузола, разрешенных при боковом амиотрофическом склерозе. К ним обращались 77% участников исследования. Анализ чувствительности к смещениям, скорректированный на сопутствующее использование рилузола, показал оценочную разницу между группой «Реливрио»/«Албриоза» и группой плацебо в 2,34 балла (95% ДИ: 0,19–4,48; p=0,03), эдаравона — 2,15 балла (95% ДИ: −0,05 — 4,35; p=0,06), обоих препаратов — 2,26 балла (95% ДИ: 0,07–4,45; p=0,04).

«Реливрио» / «Албриоза»: новый препарат для лечения бокового амиотрофического склероза

Неудачи многих других клинических испытаний экспериментального лечения бокового амиотрофического склероза объяснить трудно ввиду отсутствия информативных данных по биомаркерам. Данное исследование оценило степень изменения концентрации тяжелой цепи фосфорилированного аксонального нейрофиламента (pNF-H) в плазме: рост этого белка, как предполагается, коррелирует с дегенерацией моторных нейронов. Установлено, что в группе «Реливрио»/«Албриоза» усредненное повышение плазматической концентрации pNF-H составило 3,58 пг/мл в месяц, тогда как в группе плацебо, напротив, этот показатель падал на 2,34 пг/мл в месяц. Другими словами, наблюдалось несоответствие между положительным клиническим эффектом и отсутствием влияния на биомаркер, свидетельствующий о потенциальном фармакодинамическом эффекте в условиях бокового амиотрофического склероза. Неясно, связано ли это с особенностями выполненного статистического анализа данных либо с действительно ограниченным действием «Реливрио»/«Албриоза» на протекающий нейродегенеративный процесс заболевания.

Остается неизвестным, проявленный «Реливрио»/«Албриоза» терапевтический эффект обусловлен действием отдельных компонентов препарата (натрия фенилбутиратом или таурурсодиолом), их совокупности или связан с конкретными дозами. Продолжающееся клиническое испытание NCT03800524 фазы III, которое проверяет мононазначение таурурсодиола и которое ожидается к завершению в конце 2022 года, предоставит, возможно, некоторые ответы.

В свете ряда вопросов на предмет эффективности «Реливрио»/«Албриоза» и возможности пациентов и дальше продолжать его прием необходимы дополнительные, более длительные и масштабные, клинические исследования. При этом они должны соблюсти баланс между научной строгостью изучения и обобщаемостью полученных результатов, чтобы показать пригодность препарата для широкой популяции пациентов с боковым амиотрофическим склерозом. Конечно, теперь, когда «Реливрио»/«Албриоза» встал на коммерческие рельсы, подобные подтверждающие клинические испытания могут быть отложены на неопределенный срок, тем более компоненты препарата давно доступны как самостоятельные лекарства. 

 

Дополнительные материалы

Trial of sodium phenylbutyrate-taurursodiol for amyotrophic lateral sclerosis. N Engl J Med. 2020 Sep 3;383(10):919-930. [источник]

Long-term survival of participants in the CENTAUR trial of sodium phenylbutyrate-taurursodiol in amyotrophic lateral sclerosis. Muscle Nerve. 2021 Jan;63(1):31-39. [источник]

Важная информация

Mosmedpreparaty.ru — энциклопедический веб-ресурс о мире лекарств, специализированная научно-исследовательская и справочно-информационная аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты», таргетированная на ключевые события глобальной отрасли фармации, биотехнологий, медицины и здравоохранения.

  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой или продвижением лекарственных препаратов, методов лечения, медицинских услуг.
  • Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-просветительский и ознакомительный характер.
  • Медицинская информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств.
  • Медицинская информация, содержащаяся на Mosmedpreparaty.ru, не предназначена для использования в качестве замены консультации со специалистом в области здравоохранения.
  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не должно истолковываться как предоставление медицинского совета или рекомендации и не может служить основанием для принятия каких-либо решений или осуществления каких-либо действий без участия специалиста в области здравоохранения.

Присутствие на веб-ресурсе Mosmedpreparaty.ru и ознакомление с его содержимым означает, что вы прочитали «Пользовательское соглашение» и приняли его условия.

Роман Дмитриев

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.
Дополнительная информация о Романе и его контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Join the Conversation

8 Comments

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Перед тем, как что-либо спрашивать, рекомендуем ознакомиться с информацией в разделе «Вопросы и ответы», в котором мы отвечаем на частые вопросы, в том числе касающиеся лекарств и лечения. Пожалуйста, цените свое и наше время.

Ваш адрес email не будет опубликован.

  1. здравствуйте.у моей мамы запущенный БАС.поможет ли нам это лекарство и можно ли его заказать и есть ли противопоказания?спасибо. [email protected] вайбер +359898665259

  2. Уведомление: Новое лекарство от БАС создано благодаря «ледяному флешмобу» — Троицкое благочиние г. МосквыТроицкое благочиние г. Москвы
  3. Уведомление: «Калсоди»: новое лекарство от бокового амиотрофического склероза | МОСМЕДПРЕПАРАТЫ
  4. Отмечено, что в декабре 2022 года было… Но декабрь еще не пришел.

    1. Спасибо, поправили.

  5. Уведомление: Alsitek: New Drug for ALS • BioPharma Media
  6. Сын болеет 3 года болезнью БАС помоч мы ему не можем, ему 48 лет он согласен помогать и учавствовать в разработке лекарства которое в дальнейшем поможет таким же больным .А может и ему продлит жизнь. Тамбов,392022 ул.ЗАДОНСКАЯ-Петроповловская д.4 т:89531202024 Нивин КВ.