«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.®
Мы всё делаем через мозг.®

Боковой амиотрофический склероз: новое лекарство на горизонте

Фенилбутират натрия плюс тауроурсодезоксихолевая кислота.

Главное

  • «Амиликс фармасьютикалс» (Amylyx Pharmaceuticals) рассказала об успешно завершившемся клиническом испытании экспериментальной терапии бокового амиотрофического склероза, нацеленной на сдерживание процессов дисфункции и гибели моторных нейронов.
  • Боковой амиотрофический склероз — безостановочно прогрессирующее и смертельное нейродегенеративное заболевание, вызванное смертью моторных нейронов в головном и спинном мозге. Неумолимо ухудшающееся течение болезни приводит к ослабеванию мышечной системы, неспособности двигаться и разговаривать, параличу дыхания и, в конечном итоге, летальному исходу.
  • Существующие медицинские вмешательства представлены главным образом симптоматической терапией осложнений бокового амиотрофического склероза. Специфические лекарственные средства, такие как рилузол (riluzole) и эдаравон (edaravone), срабатывают с весьма скромной эффективностью, лишь слегка сдерживая прогрессирование патологии.
  • Нельзя сказать, что «Амиликс» придумала нечто невероятно мощное с целительной точки зрения. И всё же грядущее появление нового препарата против бокового амиотрофического склероза — важнейшее событие для пациентского и врачебного сообщества.

 

Боковой амиотрофический склероз: новое лечение уже рядом

Клиническое исследование CENTAUR (NCT03127514) фазы II/III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) привлекло взрослых пациентов (n=137) с боковым амиотрофическим склерозом (спорадическим или семейным), манифестация симптомов которого случилась не позднее 18 месяцев. Среди основных критериев включения: жизненная емкость легких при спокойном выдохе (SVC) > 60% от ожидаемого значения сообразно полу, росту и возрасту. Пациенты могли продолжать принимать рилузол и/или эдаравон.

Участникам назначали дважды в день AMX0035 или плацебо — на протяжении 24 недель.

Первичная конечная точка была установлена скоростью снижения общего балла по пересмотренной оценочной шкале функциональности при боковом амиотрофическом склерозе (ALSFRS-R).

Усредненная скорость изменения функциональности по шкале ALSFRS-R в месяц составила −1,24 балла в группе AMX0035 — против −1,66 балла в контрольной группе. Разница получилась равной 0,42 балла (95% ДИ: 0,03–0,81), что равно как явилось статистически значимым расхождением (p=0,03), так и засвидетельствовало благотворный эффект AMX0035.

nct03127514 results 01 - Боковой амиотрофический склероз: новое лекарство на горизонтеЕсли говорить об итоговом изменении балла ALSFRS-R относительно исходного по окончании периода исследования, в группе экспериментальной терапии он снизился на 6,70 балла — против 9,62 балла среди получавших плацебо. Различие в 2,92 балла явилось статистически значимым (p=0,01).

nct03127514 results 02 - Боковой амиотрофический склероз: новое лекарство на горизонтеСреди других показателей эффективности AMX0035, превзошедших таковые в контрольной группе (численно, но не статистически):

  • сниженная скорость ослабления совокупной мышечной силы: усредненное изменение общего балла по шкале точного теста изометрической мышечной силы конечности (ATLIS) в месяц составило −3,03% — против −3,54% (p=0,12);
  • замедленное прогрессирование ухудшения легочной функции: усредненное снижение показателя SVC в месяц составило 3,10% от прогнозируемого нормального значения — против 4,03% (p=0,08);

nct03127514 results 04 - Боковой амиотрофический склероз: новое лекарство на горизонте

  • улучшение выживаемости: сниженная кумулятивная вероятность летального исхода, трахеостомии или госпитализации: отношение шансов (HR) 0,53 (95% ДИ: 0,27–1,05); p=0,09.

nct03127514 results 05 - Боковой амиотрофический склероз: новое лекарство на горизонтеПациенты, завершившие исследование, могли и дальше продолжать принимать участие в расширенной его части: к публикации готовятся результаты долгосрочной терапии бокового амиотрофического склероза при помощи AMX0035.

AMX0035 характеризовался приемлемой переносимостью, разве что в группе препарата отмечена повышенная частота побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта: с такими негативными явлениями, как диарея, тошнота, обильное слюноотделение, дискомфорт в области живота, столкнулись 28,1% пациентов — против 12,5% в группе плацебо. Впрочем, указанные проблемы носили легкую степень выраженности и проходили приблизительно через 3 недели терапии.

 

Боковой амиотрофический склероз: примечательный подход к проблеме

AMX0035 представляет собой фирменное пероральное сочетание двух лекарственных средств, уже давно применяемых по медицинским показаниям, — фенилбутирата натрия (sodium phenylbutyrate, PB) и тауроурсодезоксихолевой кислоты (tauroursodeoxycholic acid, TUDCA).

Фенилбутират натрия используется в терапии ряда заболеваний, связанных с нарушением цикла образования мочевины. Будучи пролекарством, фенилбутират быстро метаболизируется до фенилацетата, который, конъюгируя с глутамином, образует фенилацетилглутамин. Последний выводится почками. Поскольку на молярном уровне фенилацетилглутамин сравним с мочевиной (оба содержат по два моля азота), первый обеспечивает альтернативный второму транспорт для выведения азота из организма.

Фенилбутират натрия реализуется под такими брендовыми названиями, как «Буфенил» (Buphenyl), «Фебуран» (Pheburane), «Аммонапс» (Ammonaps), «Трибутират» (triButyrate).

Тауроурсодезоксихолевая кислота, или таурурсодиол (taurursodiol), —амбифильная желчная кислота естественного происхождения: образуется эндогенно в печени путем конъюгирования таурина с урсодезоксихолевой кислотой (ursodeoxycholic acid, UDCA). На протяжении столетий применяется в восточной медицине для растворения камней в желчном пузыре и в терапии различных заболеваний печени.

Таурурсодиол реализуется в некоторым странах под брендовыми названиями «Тауролит» (Taurolite), «Тауро» (Tauro), «Тудкабил» (Tudcabil), «Таурсол» (Taursol).

Считается, что вклад в патогенез нейродегенеративных заболеваний вроде бокового амиотрофического склероза или болезни Альцгеймера вносят многочисленные молекулярные механизмы, пагубно влияющие на нейроны. Ключевая роль здесь отводится биохимической дисфункции эндоплазматического ретикулума (ER) и митохондрий, которые физически и функционально взаимосвязаны через митохондриально-ассоциированные мембраны (MAM), участвующие в сигнализации Ca2+, транспорте липидов, энергетическом метаболизме и выживании клеток. Помимо их важнейшей физической связи, координирующей сигнальные пути клеточного цикла жизни и смерти, любая потеря контактов между ними усложняет и ухудшает сложившиеся при каком-либо нейродегенеративном расстройстве условия.

Предполагаемый механизм действия AMX0035 следующий. Поскольку фенилбутират натрия работает как низкомолекулярный шаперон, он подавляет токсичные ответы на ER-стресс и сдерживает смерть нейронов, индуцированную накоплением неправильно свернутых или мутантных белков. Он также является ингибитором гистондеацетилазы, через эпигенетическую регуляцию усиливающим экспрессию белков теплового шока.

Тауроурсодезоксихолевая кислота восстанавливает митохондриальный биоэнергетический дефицит посредством ряда процессов, в том числе путем препятствования транслокации белка BAX в мембрану митохондрий. Она, фактически снижая проницаемость митохондриальной мембраны, сдерживает запуск выброса цитохрома c и других проапоптотических факторов, ведущих к активации каспаз. Последние индуцируют клеточную смерть. Другими словами, тауроурсодезоксихолевая кислота обеспечивает рост апоптотического порога клетки.

В рецептуре AMX0035 собраны 3 г фенилбутирата натрия и 1 г тауроурсодезоксихолевой кислоты.

 

Комментарии

Если отталкиваться от клинических изменений по шкале ALSFRS-R, назначение AMX0035 отразилось приблизительно 25-процентным снижением скорости ухудшения естественного течения бокового амиотрофического склероза. Да, заявленный терапевтический эффект весьма умеренный, однако с учетом критической востребованности в новых лекарственных средств его следует воспринимать с должным оптимизмом.

Необходимо понимать, что снижение даже на 1–2 балла по шкале ALSFRS-R может отражаться значительным ухудшением способности пациентов к самостоятельным действиям. Поскольку ALSFRS-R оценивает всевозможные повседневные функции (в том числе возможность ходить, одеваться, питаться, разговаривать и дышать), такие ухудшения проявляются по-разному. К примеру, кто-то может потерять возможность передвигаться без сторонней помощи или даже слечь, а кто-то — лишиться способности принимать пищу привычным образом, вынужденно перейдя на кормление через зонд.

Подтверждено, что терапевтический эффект AMX0035 не зависит от фонового применения эдаравона и/или рилузола, разрешенных при боковом амиотрофическом склерозе. К ним обращались 77% участников исследования. Анализ чувствительности, скорректированный на сопутствующее использование эдаравона, показал оценочную разницу между группой AMX0035 и группой плацебо в 2,15 балла (p=0,06), рилузола — 2,34 балла (p=0,03), обоих препаратов — 2,26 балла (p=0,04).

nct03127514 results 03 - Боковой амиотрофический склероз: новое лекарство на горизонтеНеудачи многих других клинических испытаний экспериментального лечения бокового амиотрофического склероза объяснить трудно ввиду отсутствия информативных данных по биомаркерам. Данное исследование оценило степень изменения концентрации тяжелой цепи фосфорилированного аксонального нейрофиламента (pNF-H) в плазме: рост этого белка, как предполагается, коррелирует с дегенерацией моторных нейронов. Установлено, что в группе AMX0035 усредненное повышение плазматической концентрации pNF-H составило 3,58 пг/мл в месяц, тогда как в группе плацебо, напротив, этот показатель падал на 2,34 пг/мл в месяц. Другими словами, наблюдалось несоответствие между положительным клиническим эффектом и отсутствием влияния на биомаркер, свидетельствующий о потенциальном фармакодинамическом эффекте в условиях бокового амиотрофического склероза. Неясно, связано ли это с особенностями выполненного статистического анализа данных либо с действительно ограниченным действием AMX0035 на протекающий нейродегенеративный процесс заболевания.

Остается неизвестным, проявленный AMX0035 терапевтический эффект обусловлен действием его отдельных компонентов (фенилбутиратом натрия или таурурсодиолом), их совокупности или связан с конкретными дозами. Продолжающееся клиническое испытание NCT03800524 фазы III, которое проверяет мононазначение таурурсодиола и которое ожидается к завершению в середине 2021 года, предоставит, возможно, некоторые ответы.

В свете ряда вопросов на предмет эффективности AMX0035 и возможности пациентов и дальше продолжать его прием необходимы дополнительные, более длительные и масштабные, клинические исследования. При этом они должны соблюсти баланс между научной строгостью изучения и обобщаемостью полученных результатов, чтобы показать пригодность препарата для широкой популяции пациентов с боковым амиотрофическим склерозом. Конечно, если в ближайшем будущем AMX0035 встанет на коммерческие рельсы, подобные подтверждающие клинические испытания могут быть отложены на неопределенный срок, тем более компоненты препарата давно доступны как самостоятельные лекарства.

НЕ ПРОХОДИТЕ МИМО

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ GDPR