«Зорив»: новый эффективный крем от псориаза

Главное

«Зорив» (Zoryve, рофлумиласт) — новый препарат, предназначенный для лечения бляшечного псориаза, в том числе в интертригинозных областях (кожных складках), у пациентов в возрасте 12 лет и старше.

«Зорив», разработанный «Аркутис байотерапьютикс» (Arcutis Biotherapeutics) и сделанный в рецептуре крема, одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в конце июля 2022 года.

Крем «Зорив», который назначается один раз в день, является оптимальной альтернативой сильным топическим кортикостероидам, не уступающей им по эффективности и превосходящей по безопасности. «Зорив» можно использовать для лечения бляшечного псориаза любой степени тяжести, причем без каких-либо ограничений по длительности применения.

«Зорив» поступит в свободную продажу к середине августа 2022 года.

«Зорив»: механизм действия рофлумиласта

Рофлумиласт (roflumilast) представляет собой селективный ингибитор фосфодиэстеразы 4 (PDE4) — фермента, который расщепляет циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). Результирующий рост внутриклеточной концентрации цАМФ приводит к снижению экспрессии ряда провоспалительных факторов, таких как фактор некроза опухоли (TNF), интерлейкин 17 (IL-17), интерлейкин 23 (IL-23) и прочих, а также к усилению экспрессии противовоспалительного интерлейкина 10 (IL-10).

Подавление сигнального пути цАМФ было впервые предложено для лечения псориаза свыше двух десятилетий назад. [1] цАМФ — ключевой вторичный мессенджер, который экспрессируется всеми клетками и принимает непосредственное участие в широком спектре нормальных клеточных реакций.

Если кратко, цАМФ активируется лигандами сопряженных с G-белком рецепторов (GPCR), которые при активации цАМФ опосредуют передачу сигнала, осуществляемую главным образом через протеинкиназу A (PKA). [2] Затем PKA активирует белок, связывающийся с цАМФ-чувствительным элементом (CREB), которым располагают многочисленные гены, участвующие в патофизиологии псориаза, включая интерлейкин 2 (IL-2), интерлейкин 6 (IL-6), IL-10 и TNF. [3] Концентрация внутриклеточного цАМФ опосредуется аденилилциклазой (AC) и фосфодиэстеразами (PDE). PDE отвечают за деградацию цАМФ, причем изофермент PDE4 является наиболее активным в иммунных клетках, таких как лимфоциты, гранулоциты и моноциты/макрофаги. [4] [5]

Вот почему ингибиторы PDE4 подавляют выработку и секрецию воспалительных цитокинов, включая интерферон гамма (IFN-γ), TNF, IL-2, интерлейкин 12 (IL-12) и IL-23, [6] снижают выработку супероксида и хемотаксис. [4] [6] Ингибиторы PDE4 за счет активации CREB повышают уровень противовоспалительных цитокинов, таких как IL-10.

Судя по концентрации полумаксимального ингибирования (IC₅₀) рофлумиласта, он приблизительно в 25–300 раз сильнее, чем коммерциализированные PDE4-ингибиторы апремиласт (apremilast) и крисаборол (crisaborole). [7]

Оригинатором рофлумиласта является «Алтана фарма» (Altana Pharma). Пероральная версия рофлумиласта представлена препаратом «Далиресп»/«Даксас» (Daliresp/Daxas), продвигаемым «АстраЗенека» (AstraZeneca). Таблетированный рофлумиласт применяется для снижения риска обострений тяжелой хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), ассоциированной с хроническим бронхитом, и в поддерживающем ее лечении в дополнение к терапии бронхолитиками.

В июле 2018 года «АстраЗенека» лицензировала «Аркутис» права на топическую рецептуру рофлумиласта. «Аркутис» разработала его топические варианты в виде крема (ARQ-151) и пены (ARQ-154).

«Зорив»: эффективность и безопасность рофлумиласта в лечении псориаза

Эффективность и безопасность крема рофлумиласта были проверены в двух идентичных по дизайну клинических исследованиях DERMIS-1 (NCT04211363) и DERMIS-2 (NCT04211389) фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых, в США и Канаде), которые охватили пациентов (n=881) в возрасте от 2 лет с бляшечным псориазом.

Среди основных критериев включения: тяжесть течения псориаза от легкой до тяжелой, заболевание охватывает от 2% до 20% общей поверхности тела (BSA).

Исходные характеристики участников: медианный возраст 47 лет (6–88); мужчин 64%; медиана площади псориатического поражения 5,5% BSA; согласно общей оценке исследователя (IGA) у 16% пациентов псориаз протекал в легкой форме (IGA 2), у 76% — в умеренной (IGA 3), у 8% — в тяжелой (IGA 4).

Испытуемым назначали ежедневно топический рофлумиласт или плацебо.

Первичная конечная точка эффективности лечения бляшечного псориаза была установлена пропорцией пациентов, после 8-недельной терапии продемонстрировавших чистую или почти чистую кожу (IGA 0/1) наряду с улучшением IGA хотя бы на 2 балла.

Применение крема «Зорив» обеспечило выход к заявленной первичной конечной точке среди 42% и 38% пациентов в клинических исследованиях DERMIS-1 и DERMIS-2 — против 6% и 7% среди получавших плацебо (p<0,0001).

Топический рофлумиласт также справился с лечением псориаза в интертригинозных областях — местах межкожных контактов, таких как подмышки, под грудью, складки живота, пах, между ягодицами. Успех терапии зафиксирован для 71% и 68% пациентов — против 14% и 19% (p<0,0001).

42% и 39% пациентов, получавших «Зорив», продемонстрировали минимум 75-процентное очищение кожных покровов, согласно индексу распространенности и тяжести псориаза (PASI 75), — против 8% и 5% (p<0,0001).

Среди пациентов, у которых балл по численной рейтинговой шкале максимальной интенсивности зуда (WI-NRS) [0 — отсутствие зуда, 10 — самый сильный зуд] составлял не менее 4 пунктов, применение препарата «Зорив» привело к снижению балла WI-NRS на 4 и более пунктов среди 68% и 69% — против 27% и 36% в группах плацебо (p<0,0001). Статистически значимое облегчение зуда начало отмечаться уже после 2–4 недель лечения.

При объединении результатов клинических испытаний получилось, что успех лечения псориаза топическим рофлумиластом оказался справедлив для 40% пациентов — против 7% в контрольной группе (p<0,0001).

Показатель PASI75 был достигнут 40% испытуемых, успех лечения интертригинозного псориаза зафиксирован для 70%, зуд купирован у 69%.

Эффективность лечения псориаза не зависела от степени его тяжести. Так, при изначальном поражении кожи > 10% BSA терапия топическим рофлумиластом успешно завершилась для 47% пациентов, при 5–10% BSA — для 37%, при < 5% BSA — для 40%.

У пациентов с псориатическими бляшками на коленях и/или локтях, представляющими собой особенно сложные для лечения участки, «Зорив» обеспечил показатель IGA 0/1 для 49% пациентов — против 8% в группе плацебо (p<0,0001).

Топический рофлумиласт улучшил качество жизни согласно индексу качества жизни при дерматологических заболеваниях (DLQI) на 65% и 69% в DERMIS-1 и DERMIS-2 — против улучшения на 13% и 9% при применении плацебо (p<0,0001).

Назначение крема «Зорив» характеризовалось приемлемой переносимостью. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений: диарея (у 3,1% пациентов), головная боль (2,4%), бессонница (1,4%), тошнота (1,2%), боль по месту применения (1,0%), инфекции верхних дыхательных путей (1,0%), инфекции мочевыводящих путей (1,0%).

Клиническое исследование NCT03764475 фазы IIb (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, в США и Канаде) проверило длительное назначение топического рофлумиласта в лечении пациентов (n=332) с бляшечным псориазом. В нем приняли участие как прошедшие 12-недельное клиническое испытание NCT03638258 фазы IIb, так прежде не получавшие «Зорив».

После 52-недельного лечения бляшечного псориаза кремом «Зорив» терапевтический успех зафиксирован для 35% и 40% пациентов соответственно. При этом статус IGA 0/1 с улучшением IGA минимум на 2 балла сохранили 67% пациентов, вышедших к нему после 12-недельной терапии. Успешное лечение псориаза в интертригинозных областях зарегистрировано для 67% пациентов, прежде не получавших топический рофлумиласт.

Согласно промежуточным результатам клинического исследования DERMIS-OLE (NCT04286607) фазы III назначение «Зорив» на протяжении 32 недель привело к следующей пропорции пациентов, отметившихся успешным лечением бляшечного псориаза: 41%, 50%, 57% и 48% — после соответственно 8, 12, 20 и 32 недель терапии.

Рофлумиласт: что дальше

«Аркутис» намеревается расширять спектр показаний топического рофлумиласта. Так, этот препарат в рецептуре крема проходит завершающую клиническую проверку в лечении атопического дерматита (экземы), а в рецептуре пены — себорейного дерматита и псориаза, включая псориаз волосистой части головы.

Клиническое испытание STRATUM (NCT04973228) фазы III установило, что 8-недельное ежедневное применение пены рофлумиласта обеспечило выход к чистой или почти чистой коже (IGA 0/1) с ростом IGA минимум на 2 балла среди 80,1% взрослых и подростков с умеренно-тяжелым себорейным дерматитом — против 59,2% в группе плацебо (p<0,0001). При этом свыше 50% пациентов, получавших рофлумиласт, добились чистой кожи (IGA 0). Отправка регуляторам заявки на регистрацию намечена на первую половину 2023 года.

Вскоре будут готовы результаты 8-недельного клинического исследования ARRECTOR (NCT05028582) фазы III, протестировавшего пену рофлумиласта в лечении псориаза, затрагивающего волосистую часть головы, у взрослых и подростков.

Экспертные комментарии

Мощные топические глюкокортикоиды и производные витамина D являются основными препаратами для лечения псориаза. Местные глюкокортикоиды эффективны в лечении псориаза, но их применение ограничено сроком от 2 до 8 недель, в том числе ввиду побочных явлений, которые медленно проходят (например, атрофия кожи), или даже необратимы при длительном применении (например, стрии). [1] [2] Производные витамина D менее эффективны и могут вызывать местное раздражение. [3] Топические ингибиторы кальциневрина использовались вне инструкции для лечения псориаза на лице и в интертригинозных областях (в остальном они не эффективны), [4] но частота их применения резко снизились, когда стало известно о рисках развития онкологических заболеваний. Аналогичным образом используются топические ретиноиды (производные витамина A), их применение сопровождается местным раздражением. [5] Лечение чувствительных областей, пораженных псориазом, таких как лицо и интертригинозные области, местными средствами требует особого внимания не только из-за чувствительности кожи, но и необходимости учета факторов, потенциально усиливающих системную абсорбцию.

Терапевтическая состоятельность ингибирования фосфодиэстеразы 4 (PDE4) в ходе лечения псориаза была подтверждена пероральным препаратом «Отесла» (Otezla, апремиласт), разработанным «Селджен» (Celgene), которую купила «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), впоследствии продавшая это лекарство «Амджен» (Amgen) в антимонопольных целях. Дебют таблетированного апремиласта (apremilast) для лечения умеренно-тяжелого бляшечного псориаза состоялся в сентябре 2014 года. В декабре 2021 года «Отесла» получил разрешение для лечения бляшечного псориаза независимо от степени его тяжести.

Celgene продаст «Отесла» за 13 миллиардов долларов

Покупателем апремиласта выступила Amgen.

Ингибирование PDE4 для лечения дерматологических заболеваний также нашло себя в лице топического препарата «Юкриса» (Eucrisa, крисаборол) авторства «Пфайзер» (Pfizer). Мазь крисаборол (crisaborole), появившаяся в декабре 2016 года, предназначена для лечения легко-умеренного атопического дерматита (экземы) у пациентов в возрасте от 3 месяцев.

Крисаборол: новый препарат для лечения экземы

Pfizer получила разрешение на «Юкриса» (Eucrisa, крисаборол) для терапии атопического дерматита.

В ходе разработки топического рофлумиласта «Аркутис» преследовала цель создания идеального топического лечения псориаза, которое должно обладать терапевтической эффективностью на уровне сильных кортикостероидов с возможностью применения на постоянной основе и на всех участках кожи. Похоже, ей это удалось.

Если сравнивать эффективность лечения бляшечного псориаза при помощи крема «Зорив», за 8 недель устранившего псориатические бляшки у 40% пациентов, с эффективностью топических комбинированных препаратов, сочетающих сильный кортикостероид с витамином D или витамином A, результативность рофлумиласта им не уступает. Другими словами, «Зорив» — оптимальный выбор для тех пациентов, кому предписано лечение бляшечного псориаза топическими кортикостероидами, а таких больных большинство. 

Так, 8-недельное применение крема «Винзора» (Wynzora, бетаметазон + кальципотриен) авторства датской «Эм-си-ту терапьютикс» (MC2 Therapeutics) обеспечило чистую или почти чистую кожу у 37% пациентов с легко-умеренным бляшечным псориазом. 8-недельное назначение лосьона «Дуобрии» (Duobrii, галобетазол + тазаротен) разработки «Орто дерматолоджикс» (Ortho Dermatologics), принадлежащей канадской «Бауш хелс компаниз» (Bausch Health Companies), пациентам с умеренно-тяжелым бляшечным псориазом было успешным в 36% и 45% случаев. 8-недельное лечение легко-умеренного бляшечного псориаза суспензией «Таклонекс» (Taclonex, бетаметазон + кальципотриен) датской «Лео фарма» (Leo Pharma) отразилось чистой или почти кожей у 29% пациентов, тогда как 4-недельное применение мази «Таклонекс» вылечило 48% пациентов.

«Дуобрии»: комбинированный препарат для лечения бляшечного псориаза

Топическое сочетание галобетазола с тазаротеном обеспечит терапевтический успех у 40% пациентов.

Одобренный в мае 2022 года крем «Витама» (Vtama, топинароф), агонист рецептора ароматических углеводородов арил-гидрокарбонового рецептора (AhR), предложенный «Дермавант сайенсиз» (Dermavant Sciences) в составе «Ройвант сайенсиз» (Roivant Sciences), очистил кожу от псориатических бляшек у 36% и 40% пациентов за 12 недель терапии.

Пероральный «Отесла» способен за 16 недель привести в порядок кожу у 20–44% пациентов.

Длительное применение «Зорив» в целом безопасно, притом что случаи диареи удалось свести к минимуму благодаря топической рецептуре этого PDE4-ингибитора. При назначении «Отесла», перорального PDE4-ингибитора, с диареей сталкиваются до 40% пациентов.

Понимая насыщенность рынка лечения псориаза, «Аркутис» жадничать не стала, выставив американский ценник на «Зорив» в размере 825 долларов за тюбик. Для сравнения: цена упаковки «Винзора» в США составляет 1275 долларов, «Дуобрии» — 985 долларов, «Таклонекс» — 1120 долларов, «Витама» — 1400 долларов, месячный курс «Отесла» обходится в 4580 долларов.

«Зорив», разумеется, не планирует соперничать с высокоэффективными противопсориатическими биологическими лекарственными препаратами, такими, например, как «Скайризи» (Skyrizi, рисанкизумаб), «Бимзелекс» (Bimzelx, бимекизумаб), «Тремфея» (Tremfya, гуселькумаб) или «Талс» (Taltz, иксекизумаб), которым по силам избавить до 90% пациентов от умеренно-тяжелого бляшечного псориаза за 16 недель лечения.

Согласно прогнозам самой «Аркутис», к 2030 году топический рофлумиласт для лечения псориаза может выйти на уровень 0,7–1,2 млрд долларов продаж в год только в одних США. Если он добавит лечение атопического дерматита и себорейного дерматита, спрос вырастет до ежегодных 1,8–3,8 млрд долларов.