Главное
«Вивджоа» (Vivjoa, отесеконазол) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения рецидивирующего вульвовагинального кандидоза в целях снижения частоты его рецидивов.
«Вивджоа» предназначен для лечения женщин, не имеющих способности к деторождению. К данной категории относятся лица, являющиеся биологическими женщинами в постменопаузе или с постоянным бесплодием. Репродуктивные ограничения «Вивджоа» связаны с тем, что препарат характеризуется эмбриофетальной токсичностью.
«Вивджоа», разработанный «Майковиа фармасьютикалс» (Mycovia Pharmaceuticals), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в конце апреля 2022 года.
«Вивджоа» стал первым препаратом, разрешенным именно для лечения молочницы у женщин, которые сталкиваются с ее рецидивами.
Что такое вульвовагинальный кандидоз
Вульвовагинальный кандидоз, или молочница, — распространенная причина вульвовагинита из-за роста Candida albicans и других грибов рода Candida.
Вульвовагинальный кандидоз бывает идиопатическим или вторичным по отношению к другим факторам риска, в том числе из-за применения антибиотиков, половых контактов, беременности, приема пероральных контрацептивов, сахарного диабета.
Типичные симптомы молочницы включают густые белые выделения из влагалища, зачастую сопровождающиеся зудом вульвы и раздражением, наружной дизурией и/или диспареунией.
На долю C. albicans приходится 85–95% вагинальных грибковых штаммов.
Под рецидивирующим вульвовагинальным кандидозом понимается более чем 3–4 документально подтвержденных симптоматических отдельных эпизода в течение 1 года.
Лечение неосложненного вульвовагинального кандидоза осуществляется противогрибковыми препаратами: либо азольными антимикотиками — пероральным флуконазолом или интравагинальными клотримазолом, миконазолом, тиоконазолом, бутоконазолом, терконазолом, либо полиеновым антимикотиком нистатином интравагинально.
Лечение осложненного вульвовагинального кандидоза (тяжелое или рецидивирующее заболевание; инфекция, вызванная видами Candida, не относящимися к C. albicans; инфекция в патологических условиях) предполагает выявление соответствующего патогена и определение его чувствительности к фармакотерапии. Последняя, будучи продленной по времени лечения, может включать пероральный флуконазол, интравагинальные борную кислоту, нистатин или флуцитозин (вместе с амфотерицином B), а также итраконазол, позаконазол, вориконазол, анидулафунгин, каспофунгин, микафунгин.
Почти 75% женщин за всю свою жизнь хотя бы один раз переносили молочницу, и у приблизительно половины из них заболевание повторяется. С рецидивирующим вульвовагинальным кандидозом сталкиваются до 9% женщин.
В начале июня 2021 года появился «Брексафем» (Brexafemme, ибрексафунгерп) — новый препарат для лечения неосложненного вульвовагинального кандидоза. Ибрексафунгерп (ibrexafungerp), разработанный «Сайнексис» (Scynexis), стал первым представителем нового класса противогрибковых препаратов за более чем 20 лет.
«Брексафем»: новое лекарство от молочницы
Scynexis предложила ибрексафунгерп — новый противогрибковый лекарственный препарат.
«Вивджоа»: эффективность и безопасность отесеконазола
Эффективность и безопасность «Вивджоа» были изучены в трех клинических исследованиях фазы III: первые два, одинаковые по дизайну, сравнили отесеконазол с плацебо, третье — с флуконазолом (fluconazole).
Испытуемые в возрасте 12 лет и старше должны были столкнуться с тремя и более эпизодами острого вульвовагинального кандидоза за последние 12 месяцев.
Среди обязательных критериев включения в исследования: положительный результат тестирования на наличие Candida spp.; балл клинических признаков (эритема, отек, экскориация) и симптомов (зуд, жжение, раздражение) вульвовагинального кандидоза ≥ 3 во время скрининга и < 3 перед началом непосредственного лечения.
Клинические испытания NCT03562156 и NCT03561701 фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые) привлекли 652 женщины.
Вначале все участники прошли индукционную терапию: в течение недели пациентам назначали три дозы флуконазола (по 150 мг каждые 72 часа). Если по прошествии 14 дней после первой дозы флуконазола острый вульвовагинальный кандидоз разрешился, испытуемые рандомизировались: пациентам назначали плацебо или отесеконазол по 150 мг один раз в день на протяжении 7 дней, а затем один раз в неделю в течение 11 недель.
Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена пропорцией пациентов, в период 48 недель после рандомизации столкнувшихся с одним или более эпизодами острого вульвовагинального кандидоза, подтвержденно вызванного Candida spp. и с баллом клинических признаков и симптомов ≥ 3.
По итогам наблюдений рецидив вульвовагинального кандидоза зафиксирован среди 6,7% и 3,9% пациентов, получавших отесеконазол, — против 42,8% и 39,4% в группах плацебо (p<0,001).
Клиническое исследование NCT03840616 фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) охватило 219 женщин.
Вначале все участники прошли индукционную терапию: пациентам назначали либо две дозы отесеконазола (650 мг в 1-й день и 450 мг во 2-й день), либо три дозы флуконазола в течение недели (по 150 мг каждые 72 часа). Если по прошествии 14 дней после первой дозы индукционной терапии острый вульвовагинальный кандидоз разрешился, испытуемые рандомизировались: пациентам назначали плацебо или отесеконазол по 150 мг один раз в неделю на протяжении 11 недель.
Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена пропорцией пациентов, которые либо в период 50 недель после рандомизации столкнулись с одним или более эпизодами острого вульвовагинального кандидоза, подтвержденно вызванного Candida spp. и с баллом клинических признаков и симптомов ≥ 3, либо в период индукционной терапии не смогли излечиться от инфекции.
По итогам наблюдений рецидив вульвовагинального кандидоза зарегистрирован среди 10,3% пациентов, получавших отесеконазол, — против 42,9% в группе плацебо (p<0,001).
Среди наиболее распространенных побочных реакций на назначение «Вивджоа»: головная боль (у 7,4% пациентов) и тошнота (3,6%).
«Вивджоа»: механизм действия отесеконазола
Отесеконазол (oteseconazole, VT-1161, SHR8008) представляет собой пероральный низкомолекулярный азольный металлоферментный ингибитор, направленный на 14α-деметилазу (CYP51) — грибковый фермент, катализирующий ранний этап биосинтетического пути эргостерола, необходимого для формирования и поддержания целостности грибковых клеточных мембран. Ингибирование CYP51 приводит к накоплению 14-метилированных стеролов, что приводит к нарушению функции определенных мембраносвязанных ферментов и нарушению плотной упаковки ацильных цепей фосфолипидов. Это отражается подавлением грибкового роста.
В отличие от предыдущих азольных ингибиторов, содержащих имидазольный или триазольный мотив, который связывается с человеческим цитохромом P450 (CYP), отисеконазол располагает тетразольным мотивом (пятичленное кольцо из четырех атомов азота и одного атома углерода), и потому равно как характеризуется улучшенной селективностью в отношении мишени, так и почти не связывается с человеческим CYP51.
К примеру, отесеконазол связывается с грибковым CYP51 в 2200 раз сильнее, чем с человеческим CYP51, тогда как связывание итраконазола (itraconazole) и вориконазола (voriconazole) в 2 и 92 раза сильнее для грибкового CYP51 по сравнению с человеческим.
In vitro отесеконазол проявляет противогрибковую активность в отношении большинства изолятов следующих микроорганизмов, ассоциированных с рецидивирующим вульвовагинальным кандидозом: Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Candida lusitaniae, Candida dubliniensis.
Отесеконазол разработан «Виамет фармасьютикалс» (Viamet Pharmaceuticals), которую в январе 2018 года купила инвестиционная NovaQuest Capital Management. В сентябре на деньги последней была организована «Майковиа».
Отесеконазол: рыночные перспективы
Отесеконазол стал первым лекарственным средством, разрешенным именно для лечения рецидивирующего вульвовагинального кандидоза. Но монополия «Майковиа» вскоре исчезнет, поскольку «Сайнексис» готовится расширить спектр показаний препарата «Брексафем» (Brexafemme, ибрексафунгерп), который успешно справился с клинической проверкой в задаче предотвращения рецидивов. При этом к ибрексафунгерпу (ibrexafungerp) не предъявляется, как в случае с отесеконазолом, каких-либо репродуктивных ограничений.
Отесеконазол удачно прошел клиническое испытание NCT01891331 фазы II в лечении острого вульвовагинального кандидоза.
«Майковиа» также изучает отесеконазол в лечении онихомикоза и инвазивных грибковых инфекций.
Китайская «Цзянсу Хэнжуй фармасьютикалс» (Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals), партнер «Майковиа» по программе отесеконазола, занимается клиническими исследованиями NCT04956419 и NCT05074602 фазы III этого препарата в лечении соответственного острого и рецидивирующего вульвовагинального кандидоза.
В октябре 2019 года венгерская «Гедеон Рихтер» (Gedeon Richter) получила права на коммерциализацию и производство отесеконазола в Европе, Латинской Америке, Австралии, России и других странах СНГ.
