Главное
Инсулин с момента своего первого терапевтического применения в 1922 году для спасения пациента с сахарным диабетом стал прекрасным примером научных инноваций. Несмотря на многочисленные достижения, обеспечившие улучшение инсулинотерапии, фармакологический прогресс, направленный на дальнейшее совершенствование инсулина, так и не смог окончательно решить проблему оптимизации лечения.
За прошедшие 100 лет мы узнали, что инсулин представляет собой сложный фармакологический агент с узким терапевтическим окном. В каждом десятилетии были свои новаторские этапы, свидетельствующие об усилиях и достижениях в различных научных дисциплинах, фундаментальных и прикладных. Приходилось решать массу вопросов, связанных с дозированием инсулина для точного соответствия постоянно меняющейся потребности в нем в течение дня, когда быстрое болюсное действие инсулина требуется во время приема пищи, а медленное и стабильное базальное действие инсулина необходимо между приемами пищи и в ночное время. На протяжении века наука занималась созданием и разработкой молекулярных аналогов инсулина и его фармацевтической рецептуры, химической инженерии производства и биотехнологий доставки, чтобы как можно точнее имитировать естественные закономерности высвобождения инсулина из бета-клеток поджелудочной железы и сократить время пребывания в состоянии гипер- или гипогликемии.
Последним достижением инсулинотерапии стало появление аналогов инсулина длительного действия, которые подняли жизнь пациентов на качественно новый уровень. Вводимые один раз в день базальные инсулины «Лантус» (Lantus, инсулин гларгин) и «Левемир» (Levemir, инсулин детемир), впервые предложенные «Санофи» (Sanofi) и «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) в апреле 2000 года и июне 2004-го, а затем «Тресиба» (Tresiba, инсулин деглудек) и «Туджео» (Toujeo, инсулин гларгин), подготовленные датской и французской фармкомпаниями в январе 2013 года и феврале 2015-го, позволили равно как снизить бремя инсулиновых инъекций, так и добиться более-менее приемлемого гликемического контроля.
И всё же общий уровень стабильного гликемического контроля при сахарном диабете 1-го и 2-го типов остается далеким от нормализации.
В ближайшее время «Ново Нордиск» выпустит инсулин икодек (insulin icodec) — базальный инсулин, который подкожно вводится один раз в неделю.
Появление еженедельного базального инсулина, как ожидается, усилит приверженность пациентов инсулинотерапии, что в свою очередь отразится улучшением гликемического контроля при сахарном диабете. С практической точки зрения всё прозрачно: 52 инъекции в год вместо 365 уколов.
Предполагаемое брендовое название инсулина икодека — «Авикли» (Awiqli/Aweeqli), «Симвекли» (Simwekli) или «Уанзик» (Wunzeek). Среди других возможных торговых марок: «Бемрелфи» (Bemrelfy), «Айвелби» (Iwelby), «Онвелби» (Onwelby).
Почему нужен инсулин сверхдлительного действия
Несмотря на растущий арсенал высокоэффективных сахароснижающих лекарственных препаратов, многим пациентам с сахарным диабетом 2-го типа в конечном итоге требуется инсулинотерапия. [1]
Современные препараты базального инсулина обладают высокой эффективностью и сниженным риском гипогликемии по сравнению с инсулинами предыдущих поколений. Однако инсулинотерапия зачастую откладывается даже при наличии показаний. Происходит это из-за клинической инертности и опасений пациентов и медицинских работников. [2] [3] Среди причин: страх перед гипогликемией, набором веса, инъекциями, ожиданием проблем с соблюдением режима лечения и снижением качества жизни. [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11]
Даже если инсулинотерапия в конечном итоге начинается, плохая приверженность (комплаентность) к ежедневному введению инсулина является распространенным явлением и ассоциирована с недостаточным гликемическим контролем и высокими затратами, ложащимися на систему здравоохранения. [12] [13] В ряде случаев базальная инсулинотерапия проводится неоптимально (например, используются неэффективные методы подбора дозы), что приводит к ухудшению клинических результатов и приверженности лечению. [14] Недостаточная продолжительность лечения инсулином является еще одним препятствием для достижения гликемического контроля, [15] и необходимость частых инъекций инсулина — один из важнейших факторов. [16] [17] [18] [19]
Если базальный инсулин можно было бы вводить всего один раз в неделю, это привело бы к ослаблению клинической инертности, усилению комплаентности и улучшению качества жизни пациентов — при условии, что риск гипогликемии останется низким. Подобные оптимистичные предположения экстраполируются на основании исходов, сравнивших еженедельное и ежедневное назначение агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1R). [20] [21] [22] [23]
Особенности конструкции инсулина икодека
Аналоги инсулина длительного действия разными способами достигают фармакокинетических профилей, подходящих для подкожных инъекций один раз в день. [1] [2]
Так, инсулин гларгин (insulin glargine) разработан с повышенной изоэлектрической точкой (сдвиг pH с 5,4 к 6,7), что приводит к образованию медленно абсорбирующих преципитатов гексамеров инсулина при физиологическом pH in vivo, тем самым обеспечивая создание подкожного депо инсулина. Впоследствии была разработана усовершенствованная версия инсулина гларгина, в которой он доставляется в меньшем объеме жидкости, что приводит к еще более длительному и ровному эффекту: по причине уменьшения площади поверхности более компактного инъекционного депо. [3] [4] [5]
Инсулин детемир (insulin detemir) ацилирован 14-углеродной жирной кислотой, что способствует замедлению абсорбции за счет димеризации гексамеров инсулина и обратимого связывания с альбумином как в подкожном депо, так и в циркуляторном русле. [6] [7]
Инсулин деглудек (insulin degludec) ацилирован 16-углеродной жирной кислотой. Дигексамеры инсулина деглудека собираются в мультигексамеры в подкожном депо, при этом боковые жирнокислотные цепи связывают гексамеры словно «жемчужины на нитке», тем самым продлевая время пребывания в инъекционном депо. Жирная кислота также способствует обратимому связыванию мономеров инсулина деглудека с альбумином, что способствует увеличению периода его полувыведения. [8]
Следует понимать, что разработка еженедельного базального инсулина не заключается в исключительно продлении периода его полувыведения. В целях снижения риска гипогликемии профили фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) должны быть более предсказуемыми, чем у существующих ежедневных инсулинов, наряду с меньшими меж- и внутрипациентскими различиями.
Инсулин икодек (insulin icodec), будучи ацилированным аналогом инсулина, основан на переработанной версии экспериментального перорального базального инсулина OI338. Присоединение 20-углеродной жирной двухосновной кислоты (икозанедиоевоя кислота) к В-цепи молекулы инсулина обеспечило прочное обратимое связывание с альбумином. Три аминокислотные замены (в позициях A14, B16 и B25) повысили стабильность и минимизировали ферментативную деградацию. Указанные модификации также снизили аффинность связывания инсулина икодека с рецептором инсулина и последующий им опосредованный клиренс, что отразилось более продолжительным периодом полувыведения. [9] [10] [11]
Инсулин икодек сконструирован так, чтобы располагать пролонгированным ФК-профилем с медленным и устойчивым эффектом снижения уровня глюкозы в основном за счет уменьшения связывания с рецепторами инсулина и снижения скорости клиренса, а не за счет длительного высвобождения из места инъекции. [12] К примеру, сродство инсулина икодека к рецепторам инсулина составляет лишь 0,03% сродства у нативного инсулина, но еженедельная доза инсулина икодека снижена на одну четверть от ежедневного инсулина гларгина. [13] Поэтому ФД-профиль инсулина икодека является более клинически значимым, чем его ФК-профиль. Моделирование ФД в стабильном состоянии показало, что эффект снижения уровня глюкозы, опосредованный инсулином икодеком, равномерно распределен в течение однонедельного периода дозирования. [14]
Клиническая эффективность и безопасность инсулина икодека
«Ново Нордиск» проверяет эффективность и безопасность инсулина икодека в рамках масштабной клинической программы ONWARDS фазы III, охватывающей взрослых пациентов (n=3765) с сахарным диабетом 2-го типа:
- ONWARDS 1 (NCT04460885), 78 недель, 984 пациента. Еженедельный инсулин икодек — против ежедневного инсулина гларгина. Оба инсулина на фоне любых неинсулиновых противодиабетических препаратов. Среди прежде не проходивших инсулинотерапию.
- ONWARDS 2 (NCT04770532), 26 недель, 526 пациентов. Еженедельный инсулин икодек — против ежедневного инсулина деглудека. Среди ранее получавших базальный инсулин (нейтральный протамин Хагедорна [изофан-инсулин], инсулин деглудек, инсулин детемир, инсулин гларгин).
- ONWARDS 3 (NCT04795531), 26 недель, 588 пациентов. Еженедельный инсулин икодек — против ежедневного инсулина деглудека. Среди прежде не проходивших инсулинотерапию.
- ONWARDS 4 (NCT04880850), 26 недель, 582 пациента. Еженедельный инсулин икодек — против ежедневного инсулина деглудека. Оба инсулина на фоне болюсного инсулина аспарта 2–4 раза в день. Среди ранее получавших инсулин: базальный инсулин (нейтральный протамин Хагедорна [изофан-инсулин], инсулин деглудек, инсулин детемир, инсулин гларгин) и болюсный инсулин (инсулин аспарт, инсулин лизпро, инсулин глулизин).
- ONWARDS 5 (NCT04760626), 52 недели, 1085 пациентов. Еженедельный инсулин икодек — против ежедневного инсулина гларгина или инсулина деглудека. Среди прежде не проходивших инсулинотерапию.
52 недельное клиническое испытание ONWARDS 6 (NCT04848480) пригласило взрослых пациентов (n=582) с сахарным диабетом 1-го типа, ранее получавших базальный и болюсный инсулин. Участникам назначали еженедельный инсулин икодек или ежедневный инсулин деглудек, оба инсулина на фоне болюсного инсулина аспарта 2–4 раза в день.
Инсулин икодек: клиническая программа ONWARDS фазы III
| КИ | Пациенты | Контрольная группа | Снижение HbA1c, % | Частота гипогликемии, пациенто-год | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Еженедельный инсулин | Ежедневный инсулин | Еженедельный инсулин | Ежедневный инсулин | |||
| ONWARDS 1 (NCT04460885) | Прежде не получавшие инсулин, n=984 | Инсулин гларгин, обе группы на фоне неинсулиновых противодиабетических препаратов | 1,55* | 1,35 | 0,30 | 0,16 |
| ONWARDS 2 (NCT04770532) | Ранее получавшие базальный инсулин, n=526 | Инсулин деглудек | 0,93* | 0,71 | 0,73 | 0,27 |
| ONWARDS 3 (NCT04795531) | Прежде не получавшие инсулин, n=588 | Инсулин деглудек | 1,57* | 1,36 | 0,31 | 0,15 |
| ONWARDS 4 (NCT04880850) | Ранее получавшие базальный и болюсный инсулины, n=582 | Инсулин деглудек, обе группы на фоне болюсного инсулина аспарта | 1,16** | 1,18 | 5,64 | 5,62 |
| ONWARDS 5 (NCT04760626) | Прежде не получавшие инсулин, n=1085 | Инсулин гларгин или инсулин деглудек | ||||
| ONWARDS 6 (NCT04848480) | Ранее получавшие базальный и болюсный инсулины, n=582 | Инсулин деглудек, обе группы на фоне болюсного инсулина аспарта | 0,47** | 0,51 | 19,93 | 10,37 |
* — еженедельный инсулин икодек статистически значимо лучше, чем ежедневный инсулин сравнения.
** — еженедельный инсулин икодек не хуже, чем ежедневный инсулин сравнения.
Параллельно осуществляется клиническая программа COMBINE фазы III, в которой проверяется лечение сахарного диабета 2-го типа сочетанием инсулина икодека с семаглутидом (IcoSema) в фиксированных дозах:
- COMBINE 1 (NCT05352815). IcoSema — против инсулина икодека;
- COMBINE 2 (NCT05259033). IcoSema — против семаглутида;
- COMBINE 3 (NCT05013229). IcoSema — против базального инсулина гларгина с болюсным инсулином аспартом.
Экспертные комментарии
Из пяти завершившихся клинических испытаний программы ONWARDS в трех исследованиях инсулин икодек статистически значимым образом опередил группу сравнения в задаче снижения гликированного гемоглобина, а в оставшихся двух оказался не хуже.
Некоторые опасения вызывает вопрос с гипогликемией: получавшие еженедельный инсулин с ней сталкивались чаще, чем придерживавшиеся ежедневной инсулинотерапии, хотя в большинстве случаев разница в частоте тяжелой гипогликемии (уровень глюкозы в крови ниже 3 ммоль/л [54 мг/дл]) не была статистически значимой. Исключение наблюдалось в ONWARDS 6 среди пациентов с сахарным диабетом 1-го типа.
На данный момент остается неясным, перевесит ли совокупность незначительного преимущества в эффективности контроля глюкозы при помощи инсулина икодека с более чем явным удобством его применения те повышенные риски гипогликемии, которые он несет, притом что частота таковых в реальной клинической практике, скорее всего, вырастет.
Как бы то ни было, появление качественного базального инсулина, применяемого один раз в неделю, — значительный шаг вперед, позволяющий ослабить инъекционное бремя и сгладить фармакокинетические и фармакодинамические флуктуации. Однако необходимо разработать совершенно новые практические стратегии его внедрения в клиническую практику, отличающиеся от текущих методов лечения диабета ежедневным инсулином. Следует понимать, что применение еженедельного инсулина сразу не окажет быстрого снижения уровня глюкозы, поскольку для достижения клинически устойчивой постоянной концентрации инсулина потребуется приблизительно три-четыре недели. Частая корректировка дозы при этом невозможна, и потому вначале могут потребоваться нагрузочные дозы, причем даже у инсулинонезависимых пациентов, у которых противодиабетические средства не обеспечивают должный гликемический контроль. Нагрузочные дозы также могут пригодиться пациентам, переходящим с ежедневного инсулина. При сахарном диабете 1-го типа понадобится временная адаптация доз болюсного инсулина. [1]
Что касается возможных гипогликемических эпизодов в ходе применения еженедельного инсулина икодека, они, похоже, не будут длиться дольше, чем при ежедневном инсулине, и могут быть купированы стандартными средствами. Другими словами, лечение еженедельным инсулином не должно сопровождаться какими-либо опасениями на предмет ухудшения степени тяжести потенциальной гипогликемии с точки зрения ее продолжительности и резистентности. [2] [3] [4] [5] [6] [7]
«Илай Лилли» (Eli Lilly), которая напрямую конкурирует с «Ново Нордиск» в стезе диабета, пока отстает в создании еженедельного инсулина. Так, базальный инсулин эфситора альфа (insulin efsitora alfa, LY3209590, BIF), спроектированный иначе, чем инсулин икодек, только в этом году перешел к клинической программе QWINT фазы III, результаты испытаний которой ожидаются осенью 2023 года — весной 2024-го.
Базальный инсулин эфситора альфа реализован путем связывания одноцепочечного аналога инсулина (с рядом аминокислотных замен) с кристаллизующимся фрагментом (Fc) иммуноглобулина G (IgG). [8] [9]
Теоретически это должно увеличить период полувыведения, поскольку слитый белок получает преимущества от того же пути рециркуляции, который обеспечивает относительно длительный период полувыведения эндогенного IgG. [10] [11] Когда IgG попадает в клетки путем микропиноцитоза, Fc-область связывается с мембраносвязанным неонатальным Fc-рецептором (FcRn) в подкисленных эндоцитарных везикулах. Рециркулирующие эндосомы возвращают комплексы FcRn–IgG на поверхность клетки, а физиологический рН внеклеточной среды позволяет высвободить IgG.
Связывающая аффинность LY3209590 к рецептору инсулина на два порядка меньше, чем у нативного гормона, но при этом сохраняется полный агонизм. LY3209590 характеризуется низкой вариабельностью и почти беспиковым фармакокинетическим профилем при однонедельном дозировании. [12] [13] [14] [15]
В клиническом испытании NCT03736785 фазы II было установлено, что еженедельный инсулин эфситора альфа не уступает ежедневному инсулину деглудеку в задаче снижения уровня гликированного гемоглобина, а также превосходит его с точки зрения сниженной частоты эпизодов гипогликемии и уменьшенной прибавки массы тела. [16]
