«Авикли»: базальный инсулин, который вводится один раз в неделю

Главное

Инсулин с момента своего первого терапевтического применения в 1922 году для спасения пациента с сахарным диабетом стал прекрасным примером научных инноваций. Несмотря на многочисленные достижения, обеспечившие улучшение инсулинотерапии, фармакологический прогресс, направленный на дальнейшее совершенствование инсулина, так и не смог окончательно решить проблему оптимизации лечения.

За минувшие 100 лет мы узнали, что инсулин представляет собой сложный фармакологический агент с узким терапевтическим окном. В каждом десятилетии были свои новаторские этапы, свидетельствующие об усилиях и достижениях в различных научных дисциплинах, фундаментальных и прикладных. Приходилось решать массу вопросов, связанных с дозированием инсулина для точного соответствия постоянно меняющейся потребности в нем в течение дня, когда быстрое болюсное действие инсулина требуется во время приема пищи, а медленное и стабильное базальное действие инсулина необходимо между приемами пищи и в ночное время.

На протяжении века наука занималась созданием и разработкой молекулярных аналогов инсулина и его фармацевтической рецептуры, химической инженерии производства и биотехнологий доставки, чтобы как можно точнее имитировать естественные закономерности высвобождения инсулина из бета-клеток поджелудочной железы и сократить время пребывания в состоянии гипер- или гипогликемии.

Последним достижением инсулинотерапии стало появление аналогов инсулина длительного действия, которые вывели жизнь пациентов на качественно новый уровень. Вводимые один раз в день базальные инсулины «Лантус» (Lantus, инсулин гларгин) и «Левемир» (Levemir, инсулин детемир), впервые предложенные «Санофи» (Sanofi) и «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) в апреле 2000 года и июне 2004-го, а затем «Тресиба» (Tresiba, инсулин деглудек) и «Туджео» (Toujeo, инсулин гларгин), подготовленные этими датской и французской фармкомпаниями в январе 2013 года и феврале 2015-го, позволили равно как снизить бремя инсулиновых инъекций, так и добиться более-менее приемлемого гликемического контроля.

И всё же общий уровень стабильного гликемического контроля при сахарном диабете 1-го и 2-го типов остается далеким от нормализации.

В ближайшее время «Ново Нордиск» выпустит «Авикли» (Awiqli, инсулин икодек) — базальный инсулин сверхдлительного действия, который подкожно вводится один раз в неделю.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) должно принять решение по инсулину икодеку (insulin icodec) в апреле 2024 года. Вскоре он также появится в Европе, Китае и Японии.

Тем временем в середине марта 2024 года «Авикли» был одобрен в Канаде, которая стала первой страной в мире, разрешившей инсулин икодек.

Еженедельный базальный инсулин, как ожидается, усилит приверженность пациентов инсулинотерапии, что в свою очередь отразится улучшением гликемического контроля при сахарном диабете. С практической точки зрения всё прозрачно: 52 инъекции в год вместо 365 уколов.

Среди альтернативных брендовых названий инсулина икодека: «Авикли» (Aweeqli), «Симвекли» (Simwekli), «Уанзик» (Wunzeek). Среди других возможных торговых марок инсулина икодека: «Бемрелфи» (Bemrelfy), «Айвелби» (Iwelby), «Онвелби» (Onwelby).

«Авикли»: почему нужен инсулин сверхдлительного действия

Несмотря на растущий арсенал высокоэффективных сахароснижающих лекарственных препаратов, многим пациентам с сахарным диабетом 2-го типа в конечном итоге требуется инсулинотерапия [1].

Современные препараты базального инсулина обладают высокой терапевтической эффективностью и сниженным риском гипогликемии по сравнению с инсулинами предыдущих поколений. Однако инсулинотерапия зачастую откладывается даже при наличии показаний. Происходит это из-за клинической инертности и опасений пациентов и медицинских работников [2] [3]. Среди основных причин: страх перед гипогликемией, набором веса, инъекциями, а также ожиданием проблем, связанных со строгим соблюдением режима лечения и предполагаемым снижением качества жизни [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11].

Даже если инсулинотерапия всё же начинается, плохая приверженность к лечению (комплаентность), когда инсулин необходимо вводить ежедневно, является распространенным явлением и ассоциирована с недостаточным гликемическим контролем и высокими затратами, ложащимися на систему здравоохранения [12] [13]. В ряде случаев базальная инсулинотерапия проводится неоптимально (например, используются неэффективные методы подбора дозы), что приводит к ухудшению клинических результатов и комплаентности [14]. Недостаточная продолжительность лечения инсулином является еще одним препятствием для достижения гликемического контроля [15], и необходимость частых инъекций инсулина — один из важнейших факторов этой проблемы [16] [17] [18] [19].

Если базальный инсулин можно было бы вводить всего один раз в неделю, это привело бы к ослаблению клинической инертности, усилению комплаентности и улучшению качества жизни пациентов — при условии, что риск гипогликемии останется низким. Подобные оптимистичные предположения экстраполируются на основании исходов, сравнивших еженедельное и ежедневное назначение агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1R) в ходе лечения сахарного диабета 2-го типа [20] [21] [22] [23].

«Авикли»: особенности конструкции инсулина икодека

Аналоги инсулина длительного действия разными способами достигают фармакокинетических профилей, подходящих для подкожных инъекций один раз в день [1] [2].

Так, инсулин гларгин (insulin glargine) разработан с повышенной изоэлектрической точкой (сдвиг pH с 5,4 к 6,7), что приводит к образованию медленно абсорбирующих преципитатов гексамеров инсулина при физиологическом pH in vivo, тем самым обеспечивая создание подкожного депо инсулина. Впоследствии была создана усовершенствованная версия инсулина гларгина, когда его повышенные дозы доставляются в меньшем объеме, что результирует еще более длительным и ровным эффектом: по причине уменьшения площади поверхности более компактного инъекционного депо [3] [4] [5].

Инсулин детемир (insulin detemir) ацилирован 14-углеродной жирной кислотой, что способствует замедлению абсорбции за счет димеризации гексамеров инсулина и обратимого связывания с альбумином как в подкожном депо, так и в циркуляторном русле [6] [7].

Инсулин деглудек (insulin degludec) ацилирован 16-углеродной жирной кислотой. Дигексамеры инсулина деглудека собираются в мультигексамеры в подкожном депо, при этом боковые жирнокислотные цепи связывают гексамеры словно «жемчужины на нитке», тем самым продлевая время пребывания в инъекционном депо. Жирная кислота также способствует обратимому связыванию мономеров инсулина деглудека с альбумином, что приводит к увеличению периода его полувыведения [8].

Следует понимать, что разработка еженедельного базального инсулина не заключается в исключительно продлении периода его полувыведения. В целях снижения риска гипогликемии профили фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) должны быть более предсказуемыми, чем у существующих ежедневных инсулинов, наряду с меньшими меж- и внутрипациентскими различиями.

Инсулин икодек (insulin icodec), будучи ацилированным аналогом инсулина, основан на переработанной версии экспериментального перорального базального инсулина OI338. Присоединение 20-углеродной жирной двухосновной кислоты (икозанедиоевоя кислота) к В-цепи молекулы инсулина обеспечило прочное обратимое связывание с альбумином. Три аминокислотные замены (в позициях A14, B16 и B25) повысили стабильность и минимизировали ферментативное расщепление. Указанные модификации также снизили аффинность связывания инсулина икодека с рецептором инсулина и последующий им опосредованный клиренс, что отразилось более продолжительным периодом полувыведения [9] [10] [11].

Инсулин икодек сконструирован так, чтобы располагать пролонгированным ФК-профилем с медленным и устойчивым эффектом снижения уровня глюкозы в основном за счет уменьшения связывания с рецептором инсулина и снижения скорости клиренса, а не за счет длительного высвобождения из места инъекции [12]. К примеру, сродство инсулина икодека к рецептору инсулина составляет лишь 0,03% сродства у нативного инсулина, но еженедельная доза инсулина икодека снижена на одну четверть от ежедневного инсулина гларгина [13]. Поэтому ФД-профиль инсулина икодека является более клинически значимым, чем его ФК-профиль. Моделирование ФД в стабильном состоянии показало, что эффект снижения уровня глюкозы, опосредованный инсулином икодеком, равномерно распределен в течение однонедельного периода дозирования [14].

«Авикли»: клиническая эффективность и безопасность инсулина икодека

«Ново Нордиск» (Novo Nordisk) оценила эффективность и безопасность «Авикли» (Awiqli, инсулин икодек) в рамках масштабной клинической программы ONWARDS фазы IIIa, охватившей взрослых пациентов (n=3765) с сахарным диабетом 2-го типа.

• ONWARDS 1 (NCT04460885), 78 недель, 984 пациента. Еженедельный инсулин икодек — против ежедневного инсулина гларгина. Оба инсулина на фоне любых неинсулиновых противодиабетических препаратов. Среди прежде не проходивших инсулинотерапию [1].

• ONWARDS 2 (NCT04770532), 26 недель, 526 пациентов. Еженедельный инсулин икодек — против ежедневного инсулина деглудека. Среди ранее получавших базальный инсулин (нейтральный протамин Хагедорна [изофан-инсулин], инсулин деглудек, инсулин детемир или инсулин гларгин) [2].

• ONWARDS 3 (NCT04795531), 26 недель, 588 пациентов. Еженедельный инсулин икодек — против ежедневного инсулина деглудека. Среди прежде не проходивших инсулинотерапию [3].

• ONWARDS 4 (NCT04880850), 26 недель, 582 пациента. Еженедельный инсулин икодек — против ежедневного инсулина деглудека. Оба инсулина на фоне болюсного инсулина аспарта 2–4 раза в день. Среди ранее получавших базальный инсулин (нейтральный протамин Хагедорна [изофан-инсулин], инсулин деглудек, инсулин детемир или инсулин гларгин) и болюсный инсулин (инсулин аспарт, инсулин лизпро или инсулин глулизин) [4].

• ONWARDS 5 (NCT04760626), 52 недели, 1085 пациентов. Еженедельный инсулин икодек (с мобильным приложением DoseGuide App, рекомендующим дозировку) — против ежедневного инсулина гларгина или инсулина деглудека. Среди прежде не проходивших инсулинотерапию [5].

«Авикли» был также проверен среди взрослых пациентов (n=582) с сахарным диабетом 1-го типа, ранее получавших базальный и болюсный инсулины. В ходе 26-недельного клинического испытания ONWARDS 6 (NCT04848480) участникам назначали еженедельный инсулин икодек или ежедневный инсулин деглудек, причем оба инсулина на фоне болюсного инсулина аспарта 2–4 раза в день [6].

Икосема = инсулин икодек + семаглутид

Параллельно «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) осуществляет клиническую программу COMBINE фазы IIIa, которая должна завершится в 2024 году и которая изучает лечение сахарного диабета 2-го типа сочетанием фиксированных доз инсулина икодека (insulin icodec) и семаглутида (semaglutide), агониста рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA). Еженедельно вводимая лекарственная комбинация с фиксированным соотношением препаратов (700 ЕД/мл и 2 мг/мл) условно названа икосема (IcoSema).

• COMBINE 1 (NCT05352815), 52 недели, 1290 пациентов. Еженедельный икосема — против еженедельного инсулина икодека. С добавлением ежедневных пероральных противодиабетических препаратов или без таковых. Среди ранее получавших базальный инсулин (нейтральный протамин Хагедорна [изофан-инсулин], инсулин деглудек, инсулин детемир или инсулин гларгин).

• COMBINE 2 (NCT05259033), 52 недели, 680 пациентов. Еженедельный икосема — против еженедельного 1-мг семаглутида. Среди прежде не проходивших инсулинотерапию, но получавших GLP1RA.

• COMBINE 3 (NCT05013229), 52 недели, 680 пациентов. Еженедельный икосема — против ежедневного базального инсулина гларгина с болюсным инсулином аспартом 2–4 раза в день. С добавлением ежедневных пероральных противодиабетических препаратов или без таковых. Среди ранее получавших базальный инсулин (нейтральный протамин Хагедорна [изофан-инсулин], инсулин деглудек, инсулин детемир, инсулин гларгин).

• COMBINE 4 (NCT06269107), 40 недель, 474 пациента. Еженедельный икосема — против ежедневного базального инсулина гларгина. С добавлением ежедневных пероральных противодиабетических препаратов или без таковых. Среди прежде не проходивших инсулинотерапию.

Экспертные комментарии

В четырех из шести клинических испытаний фазы IIIa программы ONWARDS инсулин икодек (insulin icodec) — базальный инсулин сверхдлительного действия авторства «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) — статистически значимым образом опередил группу сравнения в задаче снижения гликированного гемоглобина (HbA_1c), а в остальных двух оказался не хуже. Другими словами, терапевтическая эффективность «Авикли» (инсулин икодек) безоговорочно доказана.

Что касается безопасности инсулина икодека, некоторые опасения вызывает вопрос с гипогликемией: получавшие еженедельный инсулин с ней сталкивались чаще, чем придерживавшиеся ежедневной инсулинотерапии. Впрочем, в большинстве случаев разница в частоте клинически значимой гипогликемии (уровень глюкозы в крови ниже 3 ммоль/л [54 мг/дл]) не была статистически значимой. Исключение наблюдалось в клиническом исследовании ONWARDS 6 среди пациентов с сахарным диабетом 1-го типа.

На данный момент остается неясным, перевесит ли совокупность незначительного преимущества в эффективности контроля над уровнем глюкозы при помощи «Авикли», дополненное более чем явным удобством его применения, те повышенные риски гипогликемии, которые он несет, притом что частота таковых в реальной клинической практике, скорее всего, окажется выше, чем в условиях клинических испытаний.

Как бы то ни было, появление качественного базального инсулина, применяемого один раз в неделю, — значительный шаг вперед, позволяющий ослабить инъекционное бремя и сгладить фармакокинетические и фармакодинамические флуктуации. Однако необходимо разработать совершенно новые практические стратегии внедрения «Авикли» в клиническую практику, отличающиеся от текущих методов лечения сахарного диабета ежедневным инсулином.

Следует понимать, что применение еженедельного «Авикли» не отразится мгновенным снижением уровня глюкозы, поскольку для достижения клинически устойчивой постоянной концентрации инсулина потребуется приблизительно три-четыре недели. Частая корректировка дозы при этом невозможна, и потому вначале могут потребоваться нагрузочные дозы, причем даже у инсулинонезависимых пациентов, у которых противодиабетические лекарственные средства не обеспечивают должный гликемический контроль. Нагрузочные дозы также могут пригодиться пациентам, переходящим с ежедневного инсулина. При сахарном диабете 1-го типа понадобится временная адаптация доз болюсного инсулина [1].

Что касается возможных гипогликемических эпизодов в ходе применения еженедельного «Авикли», они, похоже, не будут длиться дольше, чем при использовании ежедневного инсулина, и могут быть купированы стандартными средствами. Другими словами, лечение еженедельным инсулином не должно сопровождаться какими-либо опасениями на предмет ухудшения степени тяжести потенциальной гипогликемии с точки зрения ее продолжительности и резистентности [2] [3] [4] [5] [6] [7].

Согласно систематическому обзору и метаанализу, еженедельный инсулин икодек в сравнении с ежедневными аналогами инсулина обеспечил более глубокое снижение уровня HbA_1c, позволил большей пропорции пациентов выйти к целевому уровню HbA_1c ниже 7% (в том числе без гипогликемии), продлил время нахождения уровня глюкозы в целевом диапазоне (TIR). Назначение инсулина икодека привело, однако, к усиленному набору веса. Статистически значимых расхождений в частоте клинически значимых и тяжелых гипогликемических событий не выявлено [8].

В более позднем систематическом обзоре и метаанализе клинических испытаний только фазы III сделаны похожие выводы, хотя и указано, что инсулин икодек, напротив, приводит к снижению веса [9].

Рост массы тела, если таковой присутствует, можно объяснить следующим образом. Сродство инсулина икодека к альбумину в 9,5 раз выше, чем у инсулинов длительного действия, поэтому он значительно медленнее и дольше активирует инсулиновые рецепторы [10]. В итоге он запускает своего рода «базальные» липогенез, адипогенез и гликогенез после достижения равновесного состояния. В частности, инсулин икодек оказывает непрерывную стимуляцию инсулинозависимого поглощения глюкозы [10], которая усиливает липогенез в гепатоцитах и адипоцитах через регуляцию нескольких липогенных путей [11]. Непрерывное инсулинозависимое поглощение глюкозы, обеспечиваемое инсулином икодеком, приводит к непрерывной активации клеточных липогенных и, следовательно, анаболических путей. В то же время поддерживающий эффект инсулина икодека обеспечивает устойчивое инсулинопосредованное подавление липолиза, который является основным эффектом инсулина на жировой обмен [12], что способствует клеточному сдвигу в сторону анаболического состояния, приводящего к набору веса.

Конкурентная обстановка

«Илай Лилли» (Eli Lilly), которая напрямую соперничает с «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) на рынке лечения сахарного диабета, отстает в создании еженедельного инсулина. Ее инсулин эфситора альфа (insulin efsitora alfa, LY3209590, BIF), базальный инсулин сверхдлительного действия, спроектированный иначе, чем «Авикли» (инсулин икодек), завершит клиническую программу QWINT фазы III весной–летом 2024 года.

Еженедельный инсулин эфситора альфа сравнивается с ежедневным базальным инсулином гларгином (в том числе дополненным болюсным инсулином лизпро) или инсулином деглудеком — среди пациентов с сахарным диабетом 2-го, ранее не проходивших инсулинотерапию или прежде получавших инсулин. В одно клиническое исследование приглашены пациенты с сахарным диабетом 1-го типа.

Инсулин эфситора альфа реализован путем связывания одноцепочечного аналога инсулина (с рядом аминокислотных замен) с кристаллизующимся фрагментом (Fc) иммуноглобулина G (IgG) [1] [2].

Теоретически это увеличивает период полувыведения, поскольку слитый белок получает преимущества от того же пути рециркуляции, который обеспечивает относительно длительный период полувыведения эндогенного IgG [3] [4]. Так, когда IgG попадает в клетки путем микропиноцитоза, Fc-область связывается с мембраносвязанным неонатальным Fc-рецептором (FcRn) в подкисленных эндоцитарных везикулах. Рециркулирующие эндосомы возвращают комплексы FcRn–IgG на поверхность клетки, а физиологический рН внеклеточной среды позволяет высвободить IgG.

Связывающая аффинность инсулина эфситора альфа к рецептору инсулина на два порядка меньше, чем у нативного гормона, но при этом сохраняется полный агонизм. Инсулин эфситора альфа характеризуется низкой вариабельностью и почти беспиковым фармакокинетическим профилем при однонедельном дозировании [5] [6] [7] [8].

Клинические испытания фазы II подтвердили терапевтическую состоятельность инсулина эфситора альфа наряду с приемлемостью его безопасности.

Так, в 32-недельном клиническом исследовании NCT03736785 среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, уже придерживающихся инсулинотерапии, еженедельный инсулин эфситора альфа не уступил ежедневному инсулину деглудеку: снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA_1c) составило 0,6% — против снижения на 0,7%. Инсулин эфситора альфа превзошел инсулин деглудек с точки зрения сниженной частоты эпизодов гипогликемии и уменьшенной прибавки массы тела [9] [10].

В 26-недельном клиническом исследовании NCT04450394 среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, ранее не получавших инсулин, еженедельный инсулин эфситора альфа продемонстрировал нехудшую эффективность, чем ежедневный инсулин деглудек: HbA_1c снизился на 1,20% — против снижения на 1,26%. Частоты эпизодов гипогликемии и рост веса статистически значимым образом не разошлись [11].