Главное
Рекслеместроцел-L (rexlemestrocel-L) — экспериментальная аллогенная клеточная терапия хронической боли в пояснично-крестцовой области (люмбаго) ввиду дегенеративного заболевания межпозвоночных дисков (остеохондроз) у пациентов, исчерпавших все варианты консервативного лечения.
Рекслеместроцел-L, будучи препаратом стволовых клеток, разработан австралийской «Мезобласт» (Mesoblast).
Рекслеместроцел-L вводится однократно в область проблемного межпозвоночного диска, являющегося причиной боли в спине.
В сентябре 2019 года немецкая «Грюненталь» (Grünenthal) приобрела у «Мезобласт» лицензию на реализацию готового препарата в странах Европы и Латинской Америки. За это было обещано до 150 млн долларов авансом и поэтапными платежами по мере реализации проекта, а также свыше 1 млрд долларов по ходу продаж готового препарата плюс двузначное роялти от реализации.
Рекслеместроцел-L: механизм действия
Рекслеместроцел-L (rexlemestrocel-L, MPC-06-ID) — полученные из костного мозга здорового молодого донора мезенхимальные клетки-предшественники (MPC) и культивированные ex vivo, которые однократно вводятся непосредственно в поврежденный межпозвоночный диск.
- Мезенхимальные клетки-предшественники представляют собой ограниченное подмножество мезенхимальных стволовых клеток (MSC), которые при иммуноселекции STRO-1 или STRO-3 демонстрируют повышенную клоногенную, ростовую и пролиферативную способность по сравнению с нефракционированными MSC. [1]
- Мезенхимальные стволовые клетки в научной литературе также носят название мезенхимальных стромальных клеток (MSC), так как большинство их препаратов содержат лишь незначительную часть истинных мультипотентных стволовых клеток, способных дифференцироваться с остеобласты, хондроциты, миоциты и адипоциты, в то время как большинство клеток в таких препаратах имеют стромальную природу. В целях унификации особенностей и функций мезенхимальных стволовых/стромальных клеток предложено переименовать их в медицинские сигнальные клетки (MSC). [2]
Согласно ряду доклинических и клинических исследований, мезенхимальные стволовые/стромальные клетки подают большие надежды в восстановлении межпозвоночных дисков. [3] [4] [5] [6]
В доклинических исследованиях аллогенные MPC, прошедшие иммуноселекцию по STRO-3, оказали положительный эффект на ткань межпозвоночного диска. [7] [8]
Мезенхимальные стволовые/стромальные клетки, обладая иммуномодулирующими свойствами, регулируют опосредованные T-клетками воспалительные реакции посредством ингибирования пролиферации T-клеток и снижения продуцирования провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли (TNF) и интерферон гамма (IFNγ). Они секретируют множество паракринных факторов, которые уменьшают воспаление, подавляют врастание нервов, опосредуют обезболивание в дегенерированных межпозвоночных дисках, стимулируют хондроциты на синтез протеогликана и коллагена. [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15]
Использование гиалуроновой кислоты для доставки MPC в диск обусловлено необходимостью повышения вязкости вводимого раствора в целях способствования удержанию MPC в дисковом пространстве. Гиалуроновая кислота также вызывает хондрогенную дифференцировку посредством рецептора клеточной поверхности CD44. [16] [17]
Итогом лечения люмбаго по причине остеохондроза при помощи рекслеместроцела-L становится усиление несущей функции межпозвоночного диска за счет увеличения содержания в нем воды, улучшения анатомического строения и стабильности, уменьшения воспаления и болевого синдрома.
MPC в составе рекслеместроцела-L почти лишены иммуногенности, то есть не вызывают каких-либо серьезных реакций отторжения.
Рекслеместроцел-L: эффективность лечения боли в спине
NCT01290367
Клиническое исследование NCT01290367 фазы Ib/IIa (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) среди взрослых пациентов (n=100) с хроническим люмбаго (длительностью не менее 6 месяцев) и умеренной рентгенологической дегенерацией межпозвоночного диска (на уровне L1–S1).
Заболевание участников должно было быть рефрактерным к стандартной консервативной терапии, которая проводилась на протяжении 3 месяцев и которая предполагала такие интервенции, как предварительный покой, лекарственные препараты (нестероидные противовоспалительные средства [НПВС], анальгетики, опиоиды, мышечные релаксанты), массаж, иглоукалывание, хиропрактика, изменение физической активности, упражнения для поясницы.
Участники однократно получили инъекцию рекслеместроцела-L (вместе с гиалуроновой кислотой) в студенистое ядро пораженного диска — в низкой (6 млн клеток) или высокой дозе (18 млн клеток). Контрольным группам назначили инъекцию гиалуроновой кислоты или плацебо (солевой раствор).
Комбинированная конечная точка эффективности лечения была заявлена клинически значимыми улучшениями, под которыми понималось одновременное удовлетворение следующим условиям: снижение балла по визуальной аналоговой шкале (VAS) боли в спине минимум на 50%, снижение индекса инвалидизации Освестри (ODI) минимум на 15 баллов, отсутствие необходимости в дополнительных медицинских вмешательствах (хирургических или инъекционных). Указанный показатель оказался справедливым для следующих пропорций испытуемых:
- по прошествии 6 месяцев после лечения: 57% (p=0,042) и 43% пациентов в группах низкой и высокой дозы рекслеместроцела-L — против 30% в группе гиалуроновой кислоты и 25% в группе плацебо;
- по прошествии 12 месяцев: 47% (p=0,032) и 40% — против 25% и 15%;
- по прошествии 24 месяцев: 40% и 33% — против 25% и 15%;
- по прошествии 36 месяцев: 33% и 40% — против 25% и 15%.
Если говорить о купировании болевого синдрома, то разница с плацебо в группе низкой дозы рекслеместроцела-L по истечении 1, 3, 6, 12, 24 и 36 месяцев после лечения, согласно усредненному снижению балла по шкале VAC, составила 5, 8, 4, 10, 20 (p=0,012) и 13 баллов. Разница с плацебо в группе высокой дозы получилась равной соответствующих 6, 5, 3, 11, 11 и 17 баллов (p=0,046).
NCT02412735
Клиническое испытание NCT02412735 фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, с активной группой сравнения, многоцентровое) среди взрослых пациентов (n=398) с хроническим люмбаго (длительностью не менее 6 месяцев) и умеренной рентгенологической дегенерацией межпозвоночного диска (на уровне L1–S1).
Люмбаго пациентов должно было быть рефрактерным к консервативному 6-месячному лечению.
Испытуемые были разбиты на три группы, которые получили в студенистое ядро пораженного диска одну инъекцию либо рекслеместроцела-L (6 млн клеток), либо рекслеместроцела-L (6 млн клеток) в сочетании с гиалуроновой кислотой, либо солевого раствора.
По прошествии 12 и 24 месяцев после терапии группы рекслеместроцела-L не продемонстрировали статистически значимой разницы с контрольной группой в задаче выхода к комбинированной конечной точке эффективности лечения — такой же, как в предшествовавшем клиническом испытании NCT01290367.
Тем не менее в подмножестве пациентов с более короткой продолжительностью хронического люмбаго, чем медианных 68 месяцев, назначение рекслеместроцела-L с гиалуроновой кислотой отразилось статистически значимым ослаблением интенсивности боли, если сравнивать с плацебо, по прошествии 12 и 24 месяцев после терапии:
- усредненное снижение боли по шкале VAS составило 28 и 26 баллов (p=0,014 и p=0,036);
- максимальное снижение боли составило 37 и 37 баллов (p<0,0001);
- минимальная или отсутствующая боль (VAS < 20) отмечена у 60% и 54% пациентов (p=0,011 и p=0,036).
В этом же подмножестве испытуемых применение рекслеместроцела-L с гиалуроновой кислотой не привело к статистически значимому (p=0,044 и p=0,059) улучшению функциональности, согласно индексу инвалидизации Освестри (ODI), однако сделало это (p=0,009 и p=0,020), согласно Европейскому опроснику оценки качества жизни по пяти категориям (EQ-5D).
В популяции пациентов, которые обращались к опиоидными анальгетикам, лечение люмбаго при помощи рекслеместроцела-L с гиалуроновой кислотой привело к снижению интенсивности боли (p<0,05) и уменьшению на 40% количества принимаемых опиоидов (p=0,03).
Экспертные комментарии
Хронической болью в нижней части спины (пояснице), или люмбаго, страдает приблизительно 7,5% взрослого населения планеты. [1] Наиболее распространенной причиной люмбаго (до 40% случаев) является дегенеративное заболевание межпозвоночных дисков (дискогенная причина): их воспаление и разрушение под воздействием различных факторов, включая возраст, травмы, генетическую предрасположенность. [2] Хроническое люмбаго, отрицательно влияя на способность к выполнению повседневных задач, в значительной степени инвалидизирует. [3]
Стандартное лечение люмбаго обращается к немедикаментозным практикам (когнитивная поведенческая терапия, физические упражнения, мануальная терапия, температурные и электромагнитные воздействия, акупунктура, спа и бальнеотерапия) и назначению лекарственных препаратов, таких как нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), бензодиазепины, антидепрессанты, эпидуральные кортикостероидные инъекции, топический капсаицин, некоторые травы и БАДы. Применение опиоидных анальгетиков сопровождается высоким риском формирования наркотической зависимости. Хирургические вмешательства, в том числе операции по слиянию позвонков или замене дисков, в большинстве случаев не рекомендованы.
«Мезобласт» понимает, что результаты осуществленных клинических испытаний рекслеместроцела-L являются неоднозначными: некоторые моменты в презентациях для инвесторов выглядят так, будто компания пытается отвести пристальный взгляд от в целом не слишком успешной затеи. Хотя, не исключено, проблема заключена в выборе популяции пациентов и конечных точек. В любом случае исследования препарата продолжаются, и даже если итоговая эффективность лечения окажется просто удовлетворительной, велика вероятность, что регуляторы будут благосклонны. Это связано, во-первых, с высокой неудовлетворенной медицинской потребностью в новых способах лечения люмбаго и, во-вторых, с желанием остановить опиоидный кризис в США.
Для пущего понимания эффективности рекслеместроцела-L в задаче купирования болевого синдрома, как важнейшей для пациента конечной точки эффективности лечения, уместно привести сравнительные данные по другим фармакологическим вмешательствам. Так, согласно систематическому обзору применения НПВС для уменьшения боли при люмбаго, усредненная разница с плацебо в снижении интенсивности боли по шкале VAS составила 7 баллов — в ходе наблюдений от 9 до 112 дней. [4] Назначение сильных опиоидов (например, морфина, бупренорфина, оксикодона, фентанила, метадона) обеспечило разницу в 9 баллов — в период наблюдений от 4 до 15 недель. [5]
Для того чтобы убедить регуляторов в состоятельности клеточной терапии люмбаго, «Мезобласт» собирается провести еще одно клиническое исследование рекслеместроцела-L, причем среди пациентов с менее запущенным люмбаго. Согласно договоренностям с Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), первичной конечной точкой эффективности лечения установлено уменьшение интенсивности боли по прошествии 12 месяцев после терапии. Среди вторичных конечных точек: функциональные улучшения и снижение приема опиоидных анальгетиков. Другими словами, требования к клинической проверке ослаблены.
Параллельно «Мезобласт» проверяет применимость рекслеместроцела-L в лечении хронической сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (HFrEF). Препарат, проходящий под кодовым обозначением MPC-150-IM, известен как «Реваскор» (Revascor).
Сейчас «Мезобласт» зарабатывает благодаря двум своим аллогенным клеточным продуктам, лицензированным другим фармкомпаниям, отчисляющим ей определенное роялти. Так, в феврале 2016 года в Японии появился «Темцел» (Temcell, реместемцел-L), предназначенный для лечения острой болезни «трансплантат против хозяина» у детей и взрослых после процедуры трансплантации гемопоэтических стволовых клеток; его реализует местная «Джей-си-ар фармасьютикалс» (JCR Pharmaceuticals).
Оригинатором реместемцела-L (remestemcel-L, MSC-100-IV) является «Осайрис терапьютикс» (Osiris Therapeutics). В мае 2012 года Канада одобрила «Прокаймал» (Prochymal, реместемцел-L) для лечения острой болезни «трансплантат против хозяина» у детей. В октябре 2013 года «Осайрис» продала «Мезобласт» бизнес этого препарата, который в свое время назывался «Районцил» (Ryoncil), «Провацел» (Provacel), «Стромаген» (Stromagen).
«Мезобласт» пытается добиться от FDA одобрения реместемцела-L по трем показаниям: лечение рефрактерной к стероидам острой болезни «трансплантат против хозяина» у детей после процедуры аллогенной трансплантации костного мозга, лечение острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) как осложнения тяжелой коронавирусной инфекции COVID-19, лечение рефрактерного к биологическим препаратам воспалительного заболевания кишечника (болезни Крона и язвенного колита).
В марте 2018 года маркетинговое разрешение в Европейском союзе получил «Алофисел» (Alofisel, дарвадстроцел) для лечения сложных свищей заднего прохода у взрослых пациентов с люминальной болезнью Крона (в неактивной или легкой форме), которым не помогают традиционные подходы; его продвигает «Такеда фармасьютикал» (Takeda Pharmaceutical) благодаря покупке бельгийской «Тайдженикс» (TiGenix).
