Нарколепсия

Общая информация о нарколепсии

Нарколепсия — расстройство сна с эпизодами непреодолимой дневной сонливости. Нарколепсии часто сопутствуют: нарушение сна ночью, катаплексия, сонный паралич, гипнагогические и гипнопомпические галлюцинации.

Катаплексия — вызванное сильными эмоциями внезапное снижение или потеря мышечного тонуса при сохранении сознания.

Сонный паралич — временная генерализованная неспособность двигаться или говорить при засыпании или пробуждении.

Гипнагогические и гипнопомпические галлюцинации — яркие галлюцинации соответственно в начале сна и при пробуждении.

Существует две формы нарколепсии:

• нарколепсия типа 1 (NT1), ранее называвшаяся нарколепсией с катаплексией, характеризуется наличием катаплексии, очень низким уровнем (≤ 110 пг/мл) гипокретина 1 (орексин A) в спинномозговой жидкости, тяжелой и высокоизбирательной потерей гипокретиновых нейронов в гипоталамусе;

• нарколепсия типа 2 (NT2), прежде называвшаяся нарколепсией без катаплексии, характеризуется отсутствием катаплексии, нормальным уровнем гипокретина 1 в спинномозговой жидкости, менее выраженной потерей гипокретиновых нейронов в гипоталамусе (у 10–30% пациентов).

Развитие нарколепсии типа 1 связано, как предполагается, с генетическими и внешними факторами, определяющими аутоиммунную атаку на гипокретиновые нейроны у генетически предрасположенных людей.

Патогенез нарколепсии типа 2 неизвестен.

Распространенность нарколепсии в мире укладывается в диапазон 0,025–0,05%. Нарколепсией обычно страдают дети, подростки и молодые люди. Пик заболевания приходится на второе десятилетие жизни. С момента появления симптомов нарколепсии до постановки ее диагноза обычно проходит 5–15 лет.

Пациенты с нарколепсией испытывают недостаток бдительности и устойчивого внимания, замедленное время реакции, повышенную частоту совершения ошибок, трудности с выполнением комплексных, монотонных и продолжительных задач.

Среди потенциальных осложнений нарколепсии: повышенные риски дорожно-транспортных происшествий (если оставлять ее без какого-либо лечения), травмы, переломов костей, падения (по причине катаплексии и/или эпизодов дневной сонливости). Нарколепсия также ассоциирована с повышенной смертностью.

 

Эпидемиология нарколепсии

Демография нарколепсии

Нарколепсии чаще всего подвержены дети, подростки и молодые люди: заболевание обычно проявляется в возрасте 10–20 лет, хотя манифестация болезни может произойти в любом возрасте.

С момента манифестации симптомов нарколепсии до постановки ее диагноза проходит 5–15 лет.

Второй пик случаев нарколепсии приходится на возраст 30–39 лет.

 

Заболеваемость и распространенность нарколепсии

Мировая распространенность нарколепсии укладывается в пределы 0,025–0,05%, хотя некоторые оценки базируются на опросниках пациентов, а не медицинских диагнозах.

Заболеваемость нарколепсией варьирует в зависимости от возрастной группы и географического региона в дополнение ко времени возникновения пандемии вируса гриппа A серотипа H1N1 — самого распространенного типа гриппа. Возможные объяснения включают различия в факторах генетического риска и воздействие факторов окружающей среды:

• в мировом масштабе заболеваемость нарколепсией составляет 56 случаев на 100 тыс. человек, а нарколепсией типа 1 — 15–50 случаев;

• израильские евреи и жители Саудовской Аравии сталкиваются с менее чем 10 случаями нарколепсии на 100 тыс. человек, на белых жителей Европы и Северной Америки приходится 30 случаев, на афроамериканских граждан — 42 случая, жителей Японии — 160 случаев;

• после пандемии H1N1 в 2009 году заболеваемость нарколепсией резко выросла: в Швеции — в 25 раз, Финляндии — в 17 раз, Германии — в 3,6 раза, США она увеличилась в 2–3 раза, Дании — в 1,9 раза, Азии — в три раза. Однако в Голландии и Италии подобного роста не отмечено;

• есть мнение, что рост заболеваемости нарколепсией связан с применением противогриппозной вакцины «Пандемрикс» (Pandemrix) образца 2009 года.

 

Факторы риска нарколепсии

Среди вероятных факторов риска нарколепсии: сочетание генетических факторов, возраста и определенных иммунных стимулов:

Генетика

• у родственников первой линии родства риск развития нарколепсии в течении жизни составляет 1–2%;

• коэффициент конкордантности у монозиготных близнецов равен 25–31%;

• аллель DQB1*0602 лейкоцитарного антигена человека (HLA) ассоциирован с нарколепсией и встречается у 88–98% пациентов с нарколепсией типа 1, у 40–60% страдающих нарколепсией типа 2, у 12–34% человек из общей популяции;

• нарколепсия связана с рисковыми аллелями дополнительных генов, участвующих в функционировании иммунной системы, как то:

• альфа-локус T-клеточного рецептора: отвечает за распознавание антигенов;
• P2RY11: рецептор, экспрессирующий на T-клетках CD8+;
• катепсин H: вовлечен в процессинг и презентацию антигенов на молекулах главного комплекса гистосовместимости;
• TNFSF4/OX40L: костимулирующий фактор для T-клеточной активации.

 

Возраст

Нарколепсия чаще всего поражает детей, подростков и молодых взрослых (10–20 лет), притом что в среднем проходит 5–15 лет между манифестацией симптомов заболевания и постановкой его диагноза.

Возраст манифестации нарколепсии характеризуются бимодальностью: первый пик болезни приходится на 15-летний возраст, второй — на 35-летний.

Одно крупное популяционное исследование указало на единственный пик нарколепсии между 10 и 19 годами — с последующим постепенным снижением вероятности.

 

Иммунные триггеры

Стрептококковые инфекции, возможно, ассоциированы с повышенным риском развития нарколепсии.

Подобная ассоциация выявлена для противогриппозной вакцины «Пандемрикс» (Pandemrix) образца 2009 года.

 

Этиология и патогенез нарколепсии

Этиология нарколепсии

Нарколепсия типа 1 вызывается тяжелой, но высокоизбирательной потерей продуцирующих гипокретин (орексин) нейронов в гипоталамусе.

Нарколепсия типа 2 может быть вызвана менее выраженным повреждением продуцирующих гипокретин нейронов в гипоталамусе, но свидетельствующие об этом данные ограничены.

Среди второстепенных причин нарколепсии:

• саркоидоз;
• рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания;
• генетические нейродегенеративные заболевания;
• инсульт;
• опухоли;
• агенез мозолистого тела;
• нейроцистицеркоз;
• травматическое повреждение головного мозга;
• лимбический энцефалит;
• паранеопластический синдром;
• синдром Гийена — Барре;
• врожденный порок развития головного мозга;
• болезнь Ниманна — Пика типа C;
• болезнь Норри;
• синдром Коффина — Лоури;
• синдром Прадера — Вилли;
• аутосомно-доминантная мозжечковая атаксия.

 

Патогенез нарколепсии

Точные патогенетические механизмы нарколепсии, особенно типа 2, неизвестны.

Развитие нарколепсии типа 1 связано, есть мнение, с генетическими и внешними факторами, которые, возможно, результируют аутоиммунными атаками на гипокретиновые нейроны у генетически предрасположенных людей.

Гипотеза отталкивается от сильной связи между нарколепсией типа 1 с аллелью DQB1*0602 лейкоцитарного антигена человека (HLA) и полиморфизмом других иммуносвязанных генов.

Гипотеза также опирается на определенную сезонность манифестации нарколепсии типа 1, что указывает на инфекционный триггер заболевания.

Среди других фактов в пользу аутоиммунной природы нарколепсии типа 1:

• отчеты о спорадической совместной встречаемости нарколепсии и рассеянного склероза — аутоиммунного заболевания, связанного с DQB1*0602;

• отчеты о связи между нарколепсией и аутоиммунными паранеопластическими синдромами, такими как лимбический энцефалит с антителами против Ma2;

• отчеты о частичном клиническом ответе пациентов с нарколепсией после назначения иммуноглобулина G;

• наличие аутореактивных антител и T-клеток в образцах крови пациентов с нарколепсией.

Гипокретиновая сигнализация усиливает активность в областях головного мозга, подавляющих фазу быстрого сна. Потеря гипокретиновой сигнализации отражается следующими проявлениями:

• противоречивой активностью в областях головного мозга, способствующих бодрствованию, что выражается частыми нарушениями сна;

• наличием во время бодрствования элементов фазы быстрого сна, таких как паралич или сонные галлюцинации.

Катаплексия, вызванная сильными эмоциями, передающимися через медиальную префронтальную кору и миндалевидное тело и активирующими цепи в мосте, приводит к мышечному параличу.

 

Лечение нарколепсии

У почти половины пациентов сонливость и катаплексия существенно влияют на повседневную жизнь, включая учебу, работу, брак или общественную жизнь.

Пациенты, страдающие нарколепсией, могут извлечь пользу из регулярного и адекватного графика сна, запланированных дневных снов, отказа от лекарственных средств, вызывающих дневную сонливость или бессонницу, а также путем посещения групп психосоциальной поддержки. Скрининг на депрессию, гипертонию и ожирение является важным компонентом поддержания здорового образа жизни.

Многие расстройства сна, такие как апноэ во время сна, периодические движения ног, могут сосуществовать с нарколепсией, тем самым способствуя появлению ее симптомов. Данные расстройства должны быть устранены, прежде чем начинать лечение препаратами, специфическими при нарколепсии.

Большинство лекарственных средств, предлагаемых для терапии нарколепсии, направлены против либо дневной сонливости, либо катаплексии. Поэтому многим пациентам, у которых в наличии оба симптоматических состояния, для лечения нарколепсии требуется более одного препарата.

Несмотря на оптимальную терапию, немногие пациенты с нарколепсией когда-либо чувствуют себя полностью бодрыми. Целью лечения нарколепсии является повышение бдительности до такой степени, чтобы производительность и безопасность находились на адекватном уровне при таких важных видах деятельности, как учеба или работа. После достижения оптимума в терапии нарколепсии следует оценивать тяжесть остаточной сонливости по Эпвортской шкале сонливости (ESS) или тестом поддержания бодрствования (MWT). Пациенты, испытывающие постоянную и непреходящую сонливость, должны получить консультацию на предмет избегания потенциальных опасных видов деятельности вроде вождения автомобиля.

Для пациентов с тяжелой степенью сонливости, требующей медикаментозного лечения, предложено организовать первичную терапию при помощи модафинила (modafinil), а не метилфенидата (methylphenidate) или амфетамина (amphetamine). Связано это с тем, что модафинил был изучен среди пациентов с нарколепсией, пройдя проверку в рандомизированных, плацебо-контролируемых клинических испытаниях, притом что он модафинил, скорее всего, оказывает меньше побочных эффектов, чем традиционные стимуляторы. Однако нет никаких оснований подозревать, что терапевтическая эффективность модафинила превосходит таковую у других стимуляторов.

Солриамфетол (solriamfetol), пероральный селективный ингибитор обратного захвата дофамина и норадреналина с эффектом пробуждения, характеризуется, похоже, побочными эффектами, аналогичными модафинилу, и может стать разумным вариантом первой линии терапии при сонливости. Питолисант (pitolisant), обратный агонист гистаминового H3-рецептора, располагает умеренной активностью в качестве стимулирующего бодрствование лекарственного средства.

При назначении препаратов, способствующих бодрствованию, необходимо предупреждать пациентов о риске возникновения серьезных сердечно-сосудистых и психиатрических побочных реакций. Рекомендовано отслеживать сердечный ритм и кровяное давление во время каждого посещения врача, поскольку гипертония часто встречается у людей с нарколепсией и усугубляется большинством лекарств.

В группе препаратов первой линии при катаплексии входят лекарственные средства, подавляющие фазу быстрого сна, такие как венлафаксин (venlafaxine), флуоксетин (fluoxetine), атомоксетин (atomoxetine). При этом предпочтителен венлафаксин в рецептуре замедленного высвобождения.

Если сонливость или катаплексия не улучшаются в ходе лечения вышеуказанными препаратами, можно применять оксибутират натрия (sodium oxybutirate), также известный как оксибат натрия (sodium oxybate).

У людей с нарколепсией риск автомобильных аварии повышен в три-четыре раза, притом что свыше трети пациентов попали в аварию как раз из-за сонливости. Врачам следует открыто обсуждать равно как указанный риски с пациентами, так и стратегии его уменьшения.

 

Нефармакологическое лечение нарколепсии

Существует ряд не относящихся к фармакотерапии вмешательств, которые могут помочь при нарколепсии. Впрочем, большинство пациентов всё же нуждаются в соответствующих лекарственных препаратах, уменьшающих сонливость и катаплексию.

Дрёма и гигиена сна

Пациентам с нарколепсией показаны один или два качественных 20-минутных периода дневного сна, хотя некоторые больные выигрывают исключительно от длительного сна. Так, если вздремнуть в обеденное время (13:00–14:00 часов), это зачастую приводит к улучшению бдительности и внимательности на срок от одного до трех часов, тем самым снижая потребность в стимуляторах во второй половине дня. Если это помогает, показан короткий дневной сон на работе или в учебном заведении.

Лишение (депривация) сна может усугубить симптомы нарколепсии, потому следует придерживаться регулярного и адекватного режима сна.

 

Лекарства и вещества

Необходимо избегать определенных лекарственных препаратов и веществ по причине их потенциальной способности ухудшать симптомы нарколепсии. Среди таковых, которые могут усилить дневную сонливость: бензодиазепины, опиаты, антипсихотики (нейролептики), алкоголь. Некоторые, такие как теофиллин (theophylline) или избыток кофеина, могут вызвать бессонницу, что в конечном итоге отразится повышенной дневной сонливостью.

Празосин (prazosin) и другие антагонисты альфа-1 адренергических рецепторов ухудшают симптомы катаплексии.

 

Психосоциальная поддержка

Пациенты, страдающие нарколепсией, на протяжении всей своей жизни сталкиваются с различными психосоциальными и связанными с работой проблемами, в результате чего испытывают трудности в выполнении экономических и социальных обязанностей. На них также ложится дополнительное бремя в преодолении ошибочных представлений о причинах и непроизвольном характере симптомов нарколепсии.

Распространенные ошибочные представления (даже среди тех, кто оказывает медицинскую помощь) заключаются в том, что приступы сна и катаплексия являются проявлениями слабой мотивации, отрицания или избегания. И потому пациентам обычно показано участие в группах поддержки, которые сосредоточены на навыках преодоления трудностей и выявлении ресурсов социальной помощи в решении административных и медицинских вопросов.

 

Поддержание здоровья при нарколепсии

Психиатрия

Пациенты с нарколепсией подвержены повышенному риску сопутствующих психических заболеваний — особенно депрессии и тревоги. По крайней мере раз в один-два года необходимо проходить скрининговое обследование на наличие депрессии.

Рекомендовано проходить опросник здоровья пациента (PHQ-2), поскольку он быстрый, достаточно чувствительный и лишен недостатков других инструментов скрининга вроде PHQ-9, которые содержат ненужные в данном случаи вопросы, относящиеся к утомляемости, проблемам с концентрацией внимания и фрагментированным сном. Опросник PHQ-2 содержит только два вопроса:

• в течение последнего месяца часто ли вас беспокоило чувство подавленности, депрессии или безнадежности?

• в течение последнего месяца часто ли вас беспокоило отсутствие интереса или удовольствия?

 

Сердечно-сосудистая система

Нарколепсия ассоциирована с более высокими, нежели ожидаемые, показателями артериального давления, что лишь частично связано с приемом стимуляторов и иных лекарственных препаратов.

В исследовании, которое проводило круглосуточное амбулаторное измерение артериального давления у взрослых (медиана возраста 32–41 лет) пациентов (n=160) с нарколепсией типа 1, распространенность гипертонической болезни составила 41% среди нелечившихся больных и 58% среди получавших стимулирующие лекарственные средства.

У пациентов с нарколепсией также более вероятны ожирение и сахарный диабет.

Оценка и модификация факторов риска сердечно-сосудистой системы является важным компонентом поддержания здоровья у пациентов с нарколепсией.

 

Ожирение

Избыточный вес и ожирение широко распространены при нарколепсии. Это связано, вероятно, с дефицитом гипокретина, но остается неясным, связано ли ожирение с низким базальным метаболизмом, сниженной физической активностью или повышенным потреблением калорий.

Значительный прирост массы тела на 9–14 кг не является чем-то необычным в период манифестации нарколепсии у детей, причем даже без очевидных изменений в потреблении пищи, вот почему снижение скорости метаболизма является вероятной причиной.

Рекомендованы регулярные физические упражнения, ограничение калорийности потребляемой пищи, консультация с диетологом для выработки конкретного плана по снижению веса.

 

Фармакологическое лечение нарколепсии

Для пациентов с нарколепсией, сопровождаемой повышенной дневной сонливостью, рекомендованы следующие лекарственные средства:

• модафинил (modafinil);

• в случае сохранения повышенной дневной сонливости применяется увеличенная доза модафинила или метилфенидата (methylphenidate);

• если повышенная дневная сонливость не отвечает на фармакотерапию, следует рассмотреть следующие варианты лекарственных средств:

• оксибутират натрия (sodium oxybutirate);
• модафинил и оксибутират натрия;
• метилфенидат и оксибутират натрия;
• питолизант (pitolisant);
• комбинация из метилфенидата и модафинила;
• армодафинил (armodafinil).

 

Для пациентов, страдающих нарколепсией с катаплексией, рекомендованы следующие лекарственные средства:

• оксибутират натрия;

• венлафаксин (venlafaxine);

• трициклические антидепрессанты, такие как кломипрамин (clomipramine), и другие антидепрессанты, включая флуоксетин (fluoxetine), циталопрам (citalopram) и сертралин (sertraline);

• селегилин (selegiline);

• питолизант.

 

Для пациентов, страдающих нарколепсией с нарушением сна ночью, рекомендованы следующие лекарственные средства:

• оксибутират натрия, в том числе в сочетании с модафинилом.

 

Для пациентов, страдающих нарколепсией с галлюцинациями и ночным параличом, рекомендованы следующие лекарственные средства:

• оксибутират натрия или антидепрессанты.

 

Лечение нарколепсии у детей и подростков

Для пациентов младше 16 лет не существует одобренных лекарственных препаратов для терапии нарколепсии.

Пациентам следует придерживаться строгих графиков отхода ко сну и физической активности.

В педиатрической популяции распространено применение вне инструкции медикаментов для взрослых.