Главное

«Новартис» (Novartis) выпустила «Леквио» (Leqvio, инклисиран) — новый лекарственный препарат, предназначенный для добавочной к соблюдению диеты терапии взрослых пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) или смешанной дислипидемией.

Инклисиран (inclisiran) — один из наиболее эффективных препаратов для снижения уровня «плохого» холестерина.

«Леквио» можно применять следующим образом:

  • в сочетании либо со статинами, либо со статинами и другими липидоснижающими лекарственными средствами, если не получается выйти к должному уровню холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), даже принимая максимально переносимую дозу статина;
  • самостоятельно или в комбинации с другими липидоснижающими лекарственными средствами, если пациент не переносит статины или они противопоказаны.

Маркетинговое разрешение выдано Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) в декабре 2020 года.

Через год, в декабре 2021-го, «Леквио» получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Американский регулятор разрешил применение «Леквио» в качестве добавочной к диете и статинам терапии гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии или клинического атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания у взрослых пациентов, если им требуется дополнительное снижение холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

Для американских пациентов «Новартис» установила цену «Леквио» в 3250 долларов за одну дозу, то есть первый год лечения обойдется в 9750 долларов, тогда как все последующие — в 6500 долларов.

«Леквио» (Leqvio, инклисиран)

В середине апреля 2022 года Минздрав России зарегистрировал инклисиран. Препарат назван «Сибрава» (Sibrava). Показания для применения «Сибрава» в точности повторяют европейские.

 

Цена и доступность инклисирана в России

Минздрав намеревался включить инклисиран в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) для медицинского применения на 2023 год. Рекомендованная цена одной дозы инклисирана была установлена в 100 тыс. рублей.

По итогам инклисиран в список ЖНВЛП не вошел. Цена инклисирана составляет 125 тыс. рублей за одну инъекцию. Годовой курс поддерживающего лечения препаратом «Сибрава» стоит 250 тыс. рублей.

Для сравнения: стоимость лечения гиперхолистеринемии при помощи конкурирующих препаратов «Пралуэнт» (Praluent, алирокумаб) и «Репата» (Repatha, эволокумаб), которые применяются один раз в 2 недели или один раз в месяц, доходит до запредельных значений. Назначение моноклональных антител алирокумаба или эволокумаба на протяжении одного года встанет в сумму, приблизительно равную 400–450 тыс. рублей. Оба препарата включены в список ЖНВЛП.

 

В чём состоит особенность «Леквио» / «Сибрава»

Подкожно вводимый «Леквио» / «Сибрава» характеризуется уникальной схемой дозирования. После назначения двух нагрузочных доз инклисирана с интервалом в 3 месяца между ними последующее применение препарата осуществляется только 1 раз каждые 6 месяцев. Другими словами, поддерживающей дозы «Леквио» / «Сибрава» всего лишь 1 раз в полгода достаточно для клинически эффективного и устойчивого снижения холестерина ЛПНП.

Недаром в передаче «Жить здорово!» (выпуск от 14.11.2022 г.) Елена Малышева процитировала расхожее прозвище для инклисирана — «вакцина от холестерина».

 

Почему это важно

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) — обширная группа патологий, вовлекающих сердце и сосуды. ССЗ — причина номер один смерти во всём мире.

Как диагностическая категория, ССЗ включают в себя четыре основные направления, сообразные тому, какие артерии поражены:

  • болезнь коронарных артерий (ишемическая болезнь сердца): проявляется инфарктом миокарда, стенокардией, сердечной недостаточностью, коронарной смертью;
  • цереброваскулярное заболевание (нарушение мозгового кровообращения): проявляется инсультом, транзиторной ишемической атакой;
  • болезнь периферических артерий: проявляется перемежающейся хромотой;
  • аортальный атеросклероз, аневризма грудной или брюшной аорты.

На ишемическую болезнь сердца приходится от одной трети до половины всех диагнозов ССЗ, притом что именно она является самой распространенной причиной смерти.

В почти всех случаях развития и прогрессирования ишемической болезни сердца виноват атеросклероз.

Атеросклероз — состояние, при котором внутренний просвет артерий сужается ввиду субэндотелиального формирования атероматозных бляшек, состоящих из липидов, клеточных фрагментов, гладкомышечных клеток, коллагена, кальция. Точная причина развития атеросклероза, который может поразить любую артерию в организме, до сих пор не установлена. Атеросклероз начинается еще в подростковом возрасте, со временем прогрессируя: к 65 годам он обнаруживается в той или иной степени почти у всех людей.

Среди множества факторов риска атеросклероза особое место занимает гиперхолестеринемия — повышенный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Доказано, что его снижение многократно уменьшает риск развития и ухудшения атеросклероза, причем как в задаче первичной профилактики, так и вторичной.

Статины являются стандартными гиполипидемическими препаратами, однако их эффективность чрезвычайно варьирует между отдельными пациентами, притом что почти у 80% людей не получается снизить уровень холестерина ЛПНП до приемлемого уровня. Опять же, у некоторых пациентов отмечается непереносимость статинов: как правило, из-за побочных реакций в виде миалгии и общей слабости — две трети прекращают прием статинов после года их применения. Вот почему существует высокая неудовлетворенная медицинская потребность в новых эффективных и безопасных фармакологических способах контроля над холестерином ЛПНП.

 

«Леквио» / «Сибрава»: механизм действия инклисирана

Рецептор липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) представляет собой мозаичный белок, опосредующий эндоцитоз ЛПНП, обогащенных холестерином. ЛПНП-рецепторы являются первичными рецепторами для транспорта ЛПНП из системного кровотока внутрь клеток: каждый переносит 3–6 тыс. молекул жира (включая холестерин).

Другими словами, ЛПНП-рецепторы поддерживают уровень ЛПНП в плазме крови. При этом печень отвечает за устранение приблизительно 70% циркулирующих ЛПНП. Чем обширнее доступный пул ЛПНП-рецепторов, тем эффективнее транспорт холестерина и ниже его концентрация в плазме.

Пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9) — один из важнейших регуляторов метаболизма холестерина ЛПНП. Этот фермент связывается с находящимися на поверхности гепатоцитов ЛПНП-рецепторами. В итоге они вместо того, чтобы следовать своим физиологическим путем рециркуляторного возвращения к мембране гепатоцитов, перенаправляются к лизомальному разрушению в печени. Поскольку пул свободных ЛПНП-рецепторов сокращается, растет уровень холестерина ЛПНП в плазме. PCSK9 также ингибирует внутриклеточное разрушение аполипопротеина B (ApoB) — белка, входящего в состав частиц ЛПНП и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП).

Инклисиран (inclisiran) нарушает синтез PCSK9, что приводит к соответствующему увеличению числа ЛПНП-рецепторов, способствующих клиренсу холестерина ЛПНП из плазмы.

Механизм действия инклисирана основан на принципах РНК-интерференции (RNAi) — естественного клеточного процесса сайленсинга (подавления экспрессии) генов. Инклисиран реализован малыми интерферирующими РНК (siRNA) — молекулами, опосредующими RNAi. Инклисиран конъюгирован с N-ацетилгалактозамином (GalNAc) — аминосахарным производным галактозы, стабилизирующим, усиливающим и продлевающим терапевтическую химию siRNA. Поскольку GalNAc связываются с асиалогликопротеиновыми рецепторами, в изобилии экспрессирующими в печени, инклисиран поступает главным образом в гепатоциты, где и вмешивается в процесс синтеза PCSK9. Осуществляется это путем связывания siRNA-молекул с РНК-индуцированным комплексом сайленсинга (RISC) с дальнейшим расщеплением матричной РНК (мРНК), кодирующей PCSK9.

 

«Леквио» / «Сибрава»: эффективность и безопасность инклисирана

Регуляторное разрешение выдано «Леквио» / «Сибрава» на основе результатов трех опорных клинических испытаний фазы III, которые изучили безопасность и эффективность инклисирана. Пациенты в основном придерживались статиновой терапии (причем в максимально переносимой дозе), некоторые также получали эзетимиб.

В целом назначение «Леквио» / «Сибрава» привело к снижению уровня холестерина ЛПНП на 51% за 17-месячный курс лечения.

«Леквио» (Leqvio, инклисиран)

Итоги следующие:

  • ORION-9 (NCT03397121). Лечение взрослых пациентов (n=482) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (HeFH). По прошествии 17 месяцев в группе инклисирана установлено снижение уровня холестерина ЛПНП на 40% против его роста на 8% в группе плацебо; разница составила −48% (p<0,0001).

Inclisiran for the Treatment of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2020 Apr 16;382(16):1520-1530. [PDF] [источник]

 

  • ORION-10 (NCT03399370). Лечение взрослых пациентов (n=1561) [только в США] с атеросклерозом сердечно-сосудистой системы. После 17-месячной терапии в группе инклисирана продемонстрировано снижение уровня холестерина ЛПНП на 51%, тогда как в группе плацебо — напротив, подъем на 1%; разница вышла к −52% (p<0,00001). 
  • ORION-11 (NCT03400800). Лечение взрослых пациентов (n=1617) [за пределами США] с атеросклерозом сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца, сердечно-сосудистое заболевание или болезнь периферических артерий) или повышенным риском развития такового (сахарный диабет 2-го типа, семейная гиперхолестеринемия или более чем 20-процентная вероятность сердечно-сосудистого события в ближайшие 10 лет по Фрамингемской шкале риска). По истечении 17 месяцев терапии группа инклисирана засвидетельствовала падение уровня холестерина ЛПНП на 46% — против его роста на 4% в группе плацебо; разница получилась равной −50% (p<0,00001).

Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2020 Apr 16;382(16):1507-1519. [PDF] [источник]


Все подробности о результатах клинической проверки инклисирана можно узнать в отдельном материале «Мосмедпрепаратов»«Novartis завладела крутым лекарством против „плохого“ холестерина».

«Леквио» / «Сибрава»: новейшее лекарство от «очень плохого» холестерина
Novartis завладела крутым лекарством против «плохого» холестерина

Инклисиран в составе The Medicines Company куплен за 9,7 миллиардов долларов.


 

Кое-что любопытное

«Новартис» взяла инклисиран в свои руки после того, как в ноябре 2019 года купила «Зе Медисинс компани» (The Medicines Company), выложив 9,7 млрд долларов наличными. Последняя приобрела мировые права на инклисиран у его разработавшей «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) в феврале 2013 года: за авансовых 25 млн долларов и потенциальных 180 млн долларов по мере прохождения определенных этапов разработки, плюс двузначное роялти от реализации готового препарата.

Внушительная сумма, которую заплатила «Новартис», должна быть «отбита» продажами «Леквио» / «Сибрава»: путем либо высокого спроса на этот препарат, либо высокой ценой на него. Торопиться, «заряжая» адский ценник, впрочем, не надо: патентная защита инклисирана истекает только в 2035 году.

«Леквио» / «Сибрава», есть мнение, нужно достичь пиковых 2,2 млрд долларов ежегодных продаж, чтобы хотя бы вернуть деньги, потраченные «Новартис» на поглощение «Зе Медисинс компани».

К слову, «Новартис» особо дальновидной не была. Да, фармкомпания из Базеля еще в 2005 году заключила с «Алнайлам» пятилетнее соглашение, выдав авансом 10 млн долларов и приобретя ее 19,9-процентную долю. Но в 2010-м швейцарский фармацевтический гигант отказался воспользоваться правом покупки за 100 млн долларов неисключительных прав на интеграцию RNAi-платформы и интеллектуальной собственности «Алнайлам» в свои разрабатываемые проекты. В 2015 году «Новартис» продала «Арроухед фармасьютикалс» (Arrowhead Pharmaceuticals) все активы, связанные с РНК-интерференцией, в том числе переуступила лицензию на использование платформы «Алнайлам» против трех десятков терапевтических мишеней.

 

Печальные уроки конкурентов

На рынке уже есть пара PCSK9-ингибиторов — «Пралуэнт» (Praluent, алирокумаб) и «Репата» (Repatha, эволокумаб), применяемые для уменьшения рисков осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и снижения уровня холестерина ЛПНП при первичных гиперлипидемиях, включая семейную гиперхолестеринемию.

Эти моноклональные антитела авторства «Санофи» (Sanofi) / «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) и «Амджен» (Amgen), дебютировавшие летом 2015 года, назначаются поверх статинов (подкожными инъекциями) раз в две недели или месяц и весьма прилично контролируют «плохой» холестерин. И если инклисиран блокирует непосредственно синтез PCSK9, то алирокумаб и эволокумаб — циркулирующую PCSK9.

Особой популярности эти препараты не снискали. Стоимость «Пралуэнта» и «Репаты» слишком велика, чтобы переключить внимание пациентов, врачей и страховых компаний с копеечных статинов, поголовно представленных дешевыми генерическими копиями. Производителям пришлось даже совершить небывалый для фармацевтического рынка США поступок, внушительно снизив цены (с 14 тыс. до 5,85 тыс. долларов в год), но и это не помогло.

Маркетинговая стратегия «Новартис» в отношении «Леквио» / «Сибрава» предельно ясна: алчность отыграется на судьбе новинки исключительно отрицательно. К слову, себестоимость затрат на производство инклисирана сравнима с таковой в ходе выпуска традиционных низкомолекулярных соединений, а сам препарат может храниться при обычных условиях, не требуя дорогостоящей холодовой цепи.

По подсчетам Института клинико-экономической экспертизы США (ICER), стоимость годового курса «Леквио» для американских граждан не должна превышать 5481 доллара, если речь идет о пациентах с атеросклерозом.

Согласно прогнозам EvaluatePharma, к 2024 году инклисиран станет почти бестселлером, добравшись до 930 млн долларов продаж. А в 2026 году спрос на него сравняется с таковым для «Репаты», превысив 2 млрд долларов.

 

«Леквио» / «Сибрава»: дальнейший путь развития инклисирана

Главная цель, которая стоит перед инклисираном, состоит в сборе доказательств, что ему по силам существенно уменьшить риск серьезных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы (MACE), таких как смерть по причине сердечно-сосудистых осложнений, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт, неотложная процедура коронарной реваскуляризации.

Да, мощное снижение уровня холестерина ЛПНП — это замечательно, но для пациента куда как важнее исходы, связанные с продлением жизни и улучшением ее качества.

Согласно совокупным данным ORION-9, ORION-10 и ORION-11, инклисиран на статистически значимых 24% относительно плацебо уменьшил риск MACE: с неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями столкнулись 7,1% пациентов — против 9,4% в группах плацебо (p<0,05). При этом основной благотворный вклад инклисирана поступил со стороны снижения риска нелетального инфаркта миокарда (5,2% против 7,8%).

Можно было бы возмутиться, что абсолютное расхождение в 2,3% слишком ничтожно, чтобы заявлять о впечатляющих относительных 24%. Но не будем забывать, что хваленые и вездесущие статины, которые преподносятся высокоэффективными профилактическими препаратами, на деле обеспечивают еще меньшее расхождение — в 1,1%, которое, впрочем, превращается аж в 36% относительного снижения риска.

Как бы то ни было, «Леквио» / «Сибрава» нуждается в должном подтверждении: продолжается пятилетнее клиническое исследование ORION-4 (NCT03705234) фазы III, которое охватывает 15 тыс. пациентов с атеросклерозом (в США и Великобритании) и которое должно к 2024 году окончательно выяснить, действительно ли инклисиран пригоден для вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Предположительно, ORION-4 покажет 30-процентное снижение относительного риска MACE.

Открытым остается вопрос с долгосрочной безопасностью инклисирана, поскольку механизм его действия предполагает вмешательство в работу генетического аппарата. Вот почему запущено трехлетнее клиническое испытание ORION-8 (NCT03814187), в котором могут принять участие пациенты всех других исследований, в том числе из ORION-5 (NCT03851705), охватывающее больных с диагнозом гомозиготной семейной гиперхолестеринемии.

Важная информация

Mosmedpreparaty.ru — энциклопедический веб-ресурс о мире лекарств, специализированная научно-исследовательская и справочно-информационная аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты», таргетированная на ключевые события глобальной отрасли фармации, биотехнологий, медицины и здравоохранения.

  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой или продвижением лекарственных препаратов, методов лечения, медицинских услуг.
  • Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-просветительский и ознакомительный характер.
  • Медицинская информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств.
  • Медицинская информация, содержащаяся на Mosmedpreparaty.ru, не предназначена для использования в качестве замены консультации со специалистом в области здравоохранения.
  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не должно истолковываться как предоставление медицинского совета или рекомендации и не может служить основанием для принятия каких-либо решений или осуществления каких-либо действий без участия специалиста в области здравоохранения.

Присутствие на веб-ресурсе Mosmedpreparaty.ru и ознакомление с его содержимым означает, что вы прочитали «Пользовательское соглашение» и приняли его условия.

Татьяна фон Ройсс

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.
Дополнительная информация о Татьяне и ее контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Join the Conversation

2 Comments

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Перед тем, как что-либо спрашивать, рекомендуем ознакомиться с информацией в разделе «Вопросы и ответы», в котором мы отвечаем на частые вопросы, в том числе касающиеся лекарств и лечения. Пожалуйста, цените свое и наше время.

Ваш адрес email не будет опубликован.

  1. Уведомление: Инклисиран: эффективное снижение холестерина при атеросклерозе | МОСМЕДПРЕПАРАТЫ
  2. Уведомление: Инклисиран: мощное снижение холестерина двумя инъекциями в год | МОСМЕДПРЕПАРАТЫ