Общая информация
Наследственный ангионевротический отек — редкое генетическое заболевание (один случай на 10–50 тыс. человек), связанное с количественной недостаточностью или дефицитом активности ингибитора компонента 1 системы комплемента (C1).
Наследственный ангионевротический отек приводит к неконтролируемым внутренним реакциям в крови и проявляется в виде тяжелых отеков (без крапивницы и зуда), поражающих руки, ноги, лицо, кишечник, дыхательные пути. Приступы (зачастую совершенно беспричинные) случаются каждые пару недель, продолжаясь несколько дней.
Хотя отек проходит самостоятельно, поражение гортани может привести к фатальной асфиксии. До появления эффективной терапии летальность при наследственном ангионевротическом отеке составляла приблизительно 30%: из-за удушья, вызванного отеком гортани.
Наследственный ангионевротический отек подразделяется на три основных типа: типы I и II (85% и 15% случаев) вызваны мутацией гена SERPING1, кодирующего ингибитор C1, тип III (очень редкий) — мутацией фактора свертывания крови XII (FXII).
Лечение наследственного ангионевротического отека
Общая информация
Базовые подходы к уходу за пациентами с наследственным ангионевротическим отеком включают обучение, тестирование членов семьи, выявление и избегание триггеров, планирование приступов.
Среди распространенных триггеров приступов наследственного ангионевротического отека: травматизирующие стоматологические и медицинские процедуры, периоды стресса, физическая нагрузка или состояние усталости, менструации, беременность, инфекции (в том числе Helicobacter pylori), наркотическая зависимость, а также некоторые лекарственные препараты, такие как эстрогены и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).
Планирование приступов наследственного ангионевротического отека
Сразу же после постановки диагноза наследственного ангионевротического отека врач должен составить план неотложной помощи (включая то, как и где пациент будет получать лечение) и разъяснить необходимость обращения в медицинское учреждение при приступах, поражающих гортань.
В странах, где доступна терапия по требованию — концентрат C1-ингибитора (C1-INH), икатибант (icatibant) или экаллантид (ecallantide) — все пациенты должны иметь доступ к этим препаратам независимо от того, получают ли они долгосрочную профилактику.
Пациентам следует носить медицинский идентификационный браслет и иметь при себе зафиксированный в письменной форме план острого лечения приступов наследственного ангионевротического отека для использования в отделении неотложной помощи.
Купирование приступов наследственного ангионевротического отека
Поскольку ангионевротический отек опосредован брадикинином, он не отвечает на назначение эпинефрина (норадреналина), антигистаминных препаратов или глюкокортикоидов. И потому обращаются либо к терапии, восполняющей недостаточность или дисфункциональность эндогенного C1-ингибитора, либо к подавлению чрезмерной продукции брадикинина.
Неотложная помощь при приступе наследственного ангионевротического отека представлена следующими фармакологическими интервенциями первой линии:
- полученные из плазмы концентраты C1-ингибитора (pdC1-INH): «Беринерт» (Berinert), «Синрайз» (Cinryze);
- рекомбинантные C1-ингибиторы (rhC1-INH): «Руконест» / «Руцин» (Ruconest / Rhucin, конестат альфа);
- Conestat alfa (Ruconest, Rhucin)
- синтетический пептидный антагонист брадикининовых B2-рецепторов: «Фиразир» (Firazyr, икатибант);
- рекомбинантный ингибитор плазматического калликреина: «Калбитор» (Kalbitor, экаллантид).
В случае недоступности препаратов первой линии применяется плазма: обработанная детергентом (предпочтительно) или свежезамороженная.
Ввиду того, что наследственный ангионевротический отек встречается относительно редко, врачи, оказывающие неотложную помощь, могут быть не знакомы с этим заболеванием и его лечением.
Свыше половины пациентов с наследственным ангионевротическим отеком в какой-то момент сталкиваются с приступом, поражающим гортань. Следует немедленно оценить состояние дыхательных путей, поскольку отек гортани может быстро прогрессировать и привести к фатальной асфиксии. Тем, у кого наблюдается нарушение дыхания или стридор, может потребоваться интубация, поскольку для начала действия препаратов первой линии требуется около 30 минут или более.
Пациентам с наследственным ангионевротическим отеком, приступ которого затронул гортань и проявился с любой степенью тяжести, рекомендовано неотложное лечение любым из вышеуказанных препаратов первой линии. Выбор лекарственного средства зависит главным образом от его доступности, хотя беременным женщинам предпочтительно назначать pdC1-INH.
Указанное справедливо и в случае поражения желудочно-кишечного тракта или кожных покровов, если степень тяжести приступа приводит к нарушению работоспособности.
При желудочно-кишечных приступах легкой степени тяжести рекомендована поддерживающая терапия (регидратационная и симптоматическая).
Если приступ, проявившийся со стороны кожных покровов, не затронул кожу, прилегающую к дыхательным путем (например, поражены конечности или туловище), неотложное лечение не требуется.
После приступа наследственного ангионевротического отека необходимо проанализировать события, ему предшествовавшие, чтобы определить те факторы, которые могли его спровоцировать. Такая оценка неоценима для того, чтобы в будущем избегать потенциальных триггеров обострения.
Долгосрочная профилактика приступов наследственного ангионевротического отека
Долгосрочная профилактика приступов наследственного ангионевротического отека показана тем пациентам, которые не могут достичь адекватного контроля над своим заболеванием, обращаясь только к терапии по требованию. Решение об этом принимается врачебной комиссией в индивидуальном порядке. В разных странах мира подход может отличаться.
Фармакологические подходы к долгосрочной профилактике приступов наследственного ангионевротического отека включают следующие лекарственные препараты:
- инъекционные (внутривенные или подкожные) полученные из плазмы концентраты C1-ингибитора (pdC1-INH): «Беринерт» (Berinert), «Синрайз» (Cinryze), «Хайгарда» (Haegarda);
- ланаделумаб (lanadelumab): инъекционное (подкожное) моноклональное антитело к плазматическому калликреину — «Такзайро» (Takhzyro);
- беротралстат (berotralstat): пероральный ингибитор плазматического калликреина — «Орладейо» (Orladeyo);
- аттенуированные (ослабленные, анаболические) андрогены: синтетические 17-альфа-алкилированные андрогены — даназол (danazol), станозолол (stanozolol), оксандролон (oxandrolone), тиболон (tibolone), метилтестотерон (methyltestosterone);
- антифибринолитики: транексамовая кислота (tranexamic acid), аминокапроновая кислота (aminocaproic acid).
Каждый препарат имеет свои преимущества и недостатки.
«Такзайро»: новое лекарство для профилактики приступов наследственного ангионевротического отека
Моноклональное антитело ланаделумаб подавляет протеолитическую активность плазматического калликреина.
На выбор того или иного долгосрочного профилактического лекарственного средства влияют как исходные характеристики пациента (возраст, пол, беременность, лактация), так и нормативные требования в разных странах. Исследований, непосредственно сравнивающих различные методы лечения друг с другом, осуществлено недостаточно.
Пациентам с наследственным ангионевротическим отеком, нуждающимся в долгосрочной профилактике тяжелого заболевания (приступы, поражающие гортань, или частые приступы других типов) рекомендованы pdC1-INH, ланаделумаб или беротралстат.
Пациентам с наследственным ангионевротическим отеком, получающим pdC1-INH, рекомендовано их подкожное, а не внутривенное введение.
Беременным и кормящим женщинам с наследственным ангионевротическим отеком рекомендованы pdC1-INH либо, в случае их недоступности, транексамовая кислота (tranexamic acid).
«Орладейо»: новое лекарство для предотвращения приступов наследственного ангионевротического отека
Беротралстат — первый пероральный профилактический препарат против наследственного ангионевротического отека.
При недоступности pdC1-INH, ланаделумаба или беротралстата выбор может быть остановлен на транексамовой кислоте или андрогенах. При этом андрогены более эффективны, но противопоказаны детям младше V стадии полового созревания по Таннеру, беременным или кормящим женщинам, а также пациентам с некоторыми сопутствующими заболеваниями. Транексамовая кислота менее эффективна, но располагает меньшим числом побочных эффектов.
Сравнение препаратов для долгосрочной профилактики приступов наследственного ангионевротического отека
| Профилактическая терапия | Преимущества | Недостатки |
|---|---|---|
| Концентрат C1-ингибитора, внутривенный: «Беринерт» (Berinert), «Синрайз» (Cinryze) | ■ Хорошая переносимость ■ Широкая доступность ■ Одобрен для применения детьми 6 лет и старше | ■ Требуется надежный венозный доступ, притом что установка постоянной порт-системы не рекомендована ■ Дороговизна |
| Концентрат C1-ингибитора, подкожный: «Хайгарда» (Haegarda), «Беринерт» (Berinert) | ■ Удобство применения: подкожная инъекция раз в 3–4 дня ■ Одобрен для применения детьми 6 лет и старше | ■ Преходящие реакции по месту введения ■ Не одобрен для применения детьми младше 12 лет ■ Дороговизна |
| Ланаделумаб (lanadelumab): «Такзайро» (Takhzyro) | ■ Удобство применения: подкожная инъекция раз в 2–4 недели ■ Одобрен для применения детьми 2 лет и старше | ■ Преходящие реакции по месту введения ■ Дороговизна |
| Беротралстат (berotralstat): «Орладейо» (Orladeyo) | ■ Удобство применения: перорально раз в день | ■ Не одобрен для применения детьми младше 12 лет ■ Нельзя назначать пациентам, принимающим индукторы P-гликопротеина (P-gp) ■ Назначать с осторожностью пациентам, принимающим ингибиторы P-gp или белка резистентности рака молочной железы (BCRP) или принимающим субстраты CYP2D6, CYP3A4, P-gp ■ Дороговизна |
| Андрогены: даназол (danazol), станозолол (stanozolol), оксандролон (oxandrolone), тиболон (tibolone), метилтестотерон (methyltestosterone) | ■ Пероральный прием ■ Недорогие | ■ Нежелательные явления, недопустимые для некоторых пациентов (гиперхолестеринемия, рост уровня печеночных ферментов, вирилизация, гипертония, изменение настроения, увеличение веса и др.) ■ Нельзя назначать детям препубертатного возраста (ввиду преждевременного закрытия пластины роста) и беременным женщинам (по причине вирилизации плода женского пола) ■ Нельзя назначать пациентам с заболеваниями печени или нефротическим синдромом |
| Антифибринолитики: транексамовая кислота (tranexamic acid) или аминокапроновая кислота (aminocaproic acid) | ■ Пероральный прием ■ Безопасны для детей ■ Хорошо переносятся большинством пациентов ■ Недорогие | ■ Менее эффективны, чем другие препараты ■ Следует избегать назначения пациентам с тромбозом или тромбоэмболической болезнью в анамнезе или фактором риска тромбоза |
| Терапия обострений на фоне вышеобозначенного профилактического лечения | ||
| Концентрат C1-ингибитора: «Беринерт» (Berinert), «Синрайз» (Cinryze), «Руконест» / «Руцин» (Ruconest / Rhucin) | ■ См. выше | ■ См. выше |
| Икатибант (icatibant): «Фиразир» (Firazyr) | ■ Подкожные инъекции ■ Можно вводить самостоятельно в домашних условиях | ■ Преходящие реакции по месту введения |
| Экаллантид (ecallantide): «Калбитор» (Kalbitor) | ■ Подкожные инъекции | ■ Следует применять под наблюдением врача из-за возможных реакций гиперчувствительности, обычно развивающихся в течение одного часа ■ Доступен только в США |
| Плазма (обработанная растворителем/детергентом или свежезамороженная) | ■ Широкая доступность ■ Недорогая | ■ Эффективность не так хорошо подтверждена, как у других методов лечения ■ Теоретический риск передачи возбудителей, переносимых с кровью ■ Требуется посещение больничного учреждения для введения препарата |
