Главное
«Такзайро» (Takhzyro, ланаделумаб) — новый лекарственный препарат для предупреждения рецидивирующих приступов наследственного ангионевротического отека (HAE) у пациентов 12 лет и старше.
«Такзайро», разработанный «Шайр» (Shire), дебютировал в конце августа 2018 года, когда получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).
Европа авторизовала «Такзайро» в конце ноября 2018 года.
В России «Такзайро» обрел регистрацию в конце марта 2021 года.
Наследственный ангионевротический отек — редкое генетическое заболевание (один случай на 10–50 тыс. человек), связанное с количественной недостаточностью или недостаточной активностью C1-ингибитора системы комплемента. Патология приводит к неконтролируемым внутренним реакциям в крови и проявляется в виде тяжелых отеков, поражающих руки, ноги, лицо, кишечник, дыхательные пути. Приступы (зачастую совершенно беспричинные) случаются каждые пару недель, продолжаясь несколько дней. Болезнь подразделяется на три основных типа: типы I и II вызваны мутацией гена SERPING1, кодирующего ингибитор C1-эстеразы, тип III — мутацией фактора свертывания крови XII.
Инъекционный подкожный ланаделумаб (lanadelumab) — полностью человеческое моноклональное антитело, связывающее плазматический калликреин (pKal) и ингибирующее его протеолитическую активность. Калликреин в плазме крови — это протеаза, которая расщепляет высокомолекулярный кининоген (HMWK) в том числе до брадикинина — сильного вазодилататора, увеличивающего сосудистую проницаемость, что приводит к отекам и болям, ассоциированным с заболеванием. При HAE отсутствует нормальная регуляция pKal, отражаясь неконтролируемой его активностью — это результирует в виде ангиоотечных приступов. Ланаделумаб снижает активность pKal, тем самым контролируя чрезмерное образование брадикинина.
Ланаделумаб: подробности клинической проверки
Клиническое исследование HELP (NCT02586805) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, с параллельными группами, многоцентровое, международное), на базе результатов которого регулятор вынес положительный вердикт, проверило безопасность и эффективность ланаделумаба среди пациентов (n=125) с наследственным ангионевротическим отеком типа I (90% испытуемых) или II.
Участникам назначали либо плацебо, либо 150 мг «Такзайро» каждые четыре недели, либо 300 мг «Такзайро» каждые четыре недели, либо 300 мг «Такзайро» каждые две недели.
Ланаделумаб, применяемый в дозе 300 мг каждые две недели, обеспечил наибольшую эффективность. Так, относительно плацебо он на 83% уменьшил число умеренно-тяжелых приступов заболевания и на 87% сократил число таковых, требующих незамедлительного лечения.
За весь период 26-недельной терапии у 44% пациентов вообще не было приступов, тогда как в контрольной группе — только у 2%. В период последних 16 недель лечения никаких приступов не отмечено у 77% больных (то есть у каждого восьмого из десяти) — против 3% среди получавших плацебо.
Среди наиболее распространенных нежелательных явлений в ответ на применение ланаделумаба: боль, эритема и кровоподтеки в месте инъекции (56% пациентов), инфекции верхних дыхательных путей (44%), головная боль (33%), миалгия (11%), сыпь (4%), головокружение (4%), диарея (4%). Следует понимать, что долгосрочное воздействие ланаделумаба пока себя не проявило: в прошлом ингибиторы калликреина в некоторых случаях вызывали анафилаксию.
Экспертные комментарии
Рекомендованная начальная доза «Такзайро» — 300 мг каждые две недели. Если приступы хорошо контролируются на протяжении не менее шести месяцев, инъекции можно проводить реже — раз в четыре недели.
«Шайр» получила ланаделумаб в составе «Дайакс» (Dyax), поглощенной в январе 2016 года за 5,9 млрд долларов наличными. Согласно условиям сделки, бывшие владельцы «Дайакс» получат 646 млн долларов наличными за одобрение «Такзайро».
Согласно отраслевым прогнозам, «Такзайро» способен войти в когорту препаратов-бестселлеров, перешагнув планку продаж в 1 млрд долларов к 2022 году и добравшись до 1,6 млрд долларов к 2024-му. Несомненно, это важно для японской «Такеда фармасьютикал» (Takeda Pharmaceutical), которая собирается в первой половине 2019 года закрыть сделку по поглощению ирландской «Шайр» ценой 62 млрд долларов.
Подкожно вводимый ланаделумаб характеризуется терминальным периодом полувыведения в пределах 14–15 суток. Существующие медикаменты, в том числе концентраты C1-ингибитора, применяемые в качестве заместительной терапии, менее удобны, требуя поддерживающих внутривенных вливаний или подкожных инъекций, дважды в неделю.
Появление ланаделумаба изменит рыночную ситуацию, как нанеся урон профилактическим препаратам конкурентов вроде подкожного препарата «Хайгарда» (Haegarda, ингибитор C1-эстеразы) авторства австралийской «СиЭсЭл Беринг» (CSL Behring), так и отъев часть продаж у самой «Шайр» с ее внутривенным «Синрайзом» (Cinryze, ингибитор C1-эстеразы). Впрочем, если стоимость «Хайгарды» будет резко сброшена, «Такзайро» придется весьма долго завоевывать внимание врачей и пациентов. При этом, однако, не следует забывать, что «Хайгарда» и «Синрайз» производятся из плазмы доноров, то есть всегда остается риск столкнуться с дефицитом этих медикаментов.
Пока открытым остается вопрос ценообразования: «Шайр» следует хорошо подумать, какую стоимость выставить на «Такзайро», чтобы не распугать клиентов. Согласно предварительному отчету Института клинико-экономической экспертизы (ICER), для уравновешивания эффективности профилактики наследственного ангионевротического отека к ее стоимости, отталкиваясь от 100 тыс. долларов за один год жизни в состоянии полного здоровья (QALY), цены «Хайгарды», «Синрайза», «Руконеста» (Ruconest, конестат альфа) и «Такзайро» не должны превышать соответственно 1540, 1193, 1131 и 15601 долларов за упаковку. Сейчас ценник этих препаратов составляет 1393, 2725, 4230 и 19447 (прогностически) долларов.
Как бы то ни было, ланаделумаб позволит хоть как-то восполнить масштабные потери в гематологическом бизнесе, с которыми столкнется «Шайр» в связи с быстрым восхождением «Гемлибры» (Hemlibra, эмицизумаб), предложенным «Рош» (Roche) для профилактического предупреждения или снижения частоты эпизодов кровотечений при гемофилии A. Сейчас «Гемлибра» разрешен для применения при гемофилии A с ингибиторами к фактору свертывания крови VIII. Но в ближайшее время он резко расширит пул пациентов, поскольку доказал, что работает в случае отсутствия указанных ингибиторов. Более того, его можно будет применять реже: не раз в неделю, а, скажем, раз в месяц.
Тем временем к концу сентября FDA должно принять решение относительно «Руконеста», ингибитора C1-эстеразы авторства голландской «Фарминг груп» (Pharming Group): медикамент ищет возможность подключения профилактики наследственного ангионевротического отека — сейчас его можно применять только для купирования острых приступов. Впрочем, «Руконест» сильно проигрывает «Такзайро» по удобству: во-первых, он внутривенный, во-вторых, вводить его надо один раз каждую неделю, а лучше два раза.
«Байокрист фармасьютикалс» (BioCryst Pharmaceuticals) разрабатывает ингибитор калликреина BCX7353, сделавший ставку на пероральную рецептуру для профилактики наследственного ангионевротического отека и жидкостную для купирования острых приступов. Основной проблемой являются желудочно-кишечные побочные реакции, затрудняющие поиск подходящего терапевтического окна. В планах стоит подача регистрационного досье во второй половине 2019 года. В феврале 2016 года «Байокрист» свернула программу аворалстата (avoralstat, BCX4161), перорального ингибитора калликреина, поскольку он не смог выйти к должной эффективности по причине недостаточной биодоступности.
На доклиническом этапе разработки находится генная терапия ADVM-053, которой занимается «Адверум байотекнолоджис» (Adverum Biotechnologies). Заявлено, что она позволит раз и навсегда излечить наследственный ангионевротический отек буквально после одной внутривенной инъекции аденовирусного вектора, несущего трансген, кодирующий ингибитор C1-эстеразы (AAVrh10-C1EI).
