Главное
«Байокрист фармасьютикалс» (BioCryst Pharmaceuticals) выпустила «Орладейо» (Orladeyo, беротралстат) — новый лекарственный препарат, предназначенный для профилактики приступов наследственного ангионевротического отека у взрослых и детей (12 лет и старше).
«Орладейо» одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в начале декабря 2020 года.
«Орладейо» стал первым показанным для предупреждения обострений данного заболевания нестероидным лекарственным средством, предложенным в пероральной рецептуре. Все прочие схожие препараты сделаны в виде инъекций.
Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) выдало «Орладейо» маркетинговое разрешение в конце апреля 2021 года.
Беротралстат: механизм действия
Наследственный ангионевротический отек (HAE) — редкое генетическое заболевание (один случай на 10–50 тыс. человек), связанное с количественной недостаточностью или недостаточной активностью ингибитора компонента 1 системы комплемента (C1). Патология приводит проявляется в виде тяжелых отеков, поражающих руки, ноги, лицо, кишечник, дыхательные пути. Приступы (зачастую совершенно беспричинные) случаются каждые пару недель, продолжаясь несколько дней. Болезнь подразделяется на три основных типа: типы I и II (85% и 15% случаев) вызваны мутацией гена SERPING1, кодирующего ингибитор C1, тип III (очень редкий) — мутацией фактора свертывания крови XII (FXII).
Пероральный беротралстат (berotralstat, BCX7353) представляет собой ингибитор плазматического калликреина (pKal): молекула связывает и подавляет его протеолитическую активность. Калликреин в плазме крови — это протеаза, которая расщепляет высокомолекулярный кининоген (HMWK) в том числе до брадикинина. Последний является сильным вазодилататором, увеличивающим сосудистую проницаемость, что приводит к отекам и болям, ассоциированным с заболеванием.
При наследственном ангионевротическом отеке по причине количественной недостаточности или недостаточной активности C1-ингибитора, отсутствует нормальная регуляция pKal, что отражается неконтролируемым ростом его активности. Указанное результирует в виде ангиоотечных приступов. Беротралстат снижает активность pKal, тем самым контролируя чрезмерное образование брадикинина.
«Орладейо»: эффективность и безопасность беротралстата
Главная проверка
Клиническое испытание APeX-2 (NCT03485911) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) привлекло пациентов (n=120) взрослого и подросткового возраста (12 лет и старше) с наследственным ангионевротическим отеком типа I или II, которые столкнулись как минимум с двумя подтвержденными приступами заболевания в первые 8 недель подготовительного периода исследования.
Пациенты должны были прекратить применение всех прочих лекарственных средств для профилактики приступов наследственного ангионевротического отека, хотя было дозволено их использование в экстренных случаях обострения заболевания.
Среди исходных характеристик испытуемых: с гортанным ангиоотеком сталкивались 74% участников, длительной профилактики ранее придерживались 75%, у 70% частота приступов заболевания составляла не менее 2 раз в месяц, медиана частоты приступов в подготовительном периоде составила 2,9 раза в месяц.
На протяжении 24 недель пациентам ежедневно назначали плацебо или беротралстат в дозе 110 или 150 мг.
Группы, получавшие беротралстат, продемонстрировали статистически значимое превосходство над группой плацебо в том, что касается снижения числа приступов наследственного ангионевротического отека. Их усредненная частота (в пересчете на 28-дневный период) вышла к 1,65 и 1,31 (в подгруппах 110- и 150-мг дозы беротралстата) — против 2,35 в группе контроля. Беротралстат обеспечил сокращение числа приступов на 30,0% (95% ДИ: 4,6–48,7) и 44,2% (95% ДИ: 23,0–59,5) относительно плацебо (p=0,024 и p<0,001).
Благотворный эффект «Орладейо» начал проявляться уже в первый месяц лечения, сохраняя свою пользу на всём протяжении курса экспериментальной профилактической терапии.
Среди прочих клинических исходов, обеспеченных беротралстатом:
- пропорция ответивших на лечение (как минимум 50-процентное относительное уменьшение числа приступов в сравнении с их исходным числом): 51% и 58% испытуемых в группах 110- и 150-мг дозы «Орладейо» — против 25% в группе плацебо;
- пропорция пациентов, показавших указанное снижение частоты приступов хотя бы 70%: 27% и 50% — против 15%;
- пропорция пациентов, показавших указанное снижение частоты приступов хотя бы 90%: 10% и 23% — против 8%.
Кроме того, применение беротралстата привело к относительному 10- и 40-процентному уменьшению числа приступов наследственного ангионевротического отека, классифицированных как умеренные или тяжелые.
Среди наиболее распространенных нежелательных явлений, отмеченных в ходе назначения «Орладейо» в дозе 110 или 150 мг: боль в области живота (у 10% и 23% пациентов — против 10% в группе плацебо), рвота (10% и 15% — против 3%), диарея (10% и 15% — против 0%), боль в области поясницы (2% и 10% — против 3%), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (10% и 5% — против 0%).
Дополнительные клинические данные
Долгосрочные безопасность и эффективность
Клиническое исследование APeX-S (NCT03472040) фазы II/III (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) изучило долгосрочные безопасность и эффективность беротралстата, назначаемого в ежедневной дозе 150 мг.
Медиана частоты приступов наследственного ангионевротического отека вышла к 0,0 в месяц в течение 20 из 24 месяцев.
По прошествии 1 месяца лечения усредненная скорректированная частота приступов составила 1,1, а затем, по ходу продолжения терапии, планомерно снижалась: до 0,9; 0,7 и 0,8 — после 6, 12 и 24 месяцев непрерывной профилактики.
Профиль безопасности беротралстата в целом благоприятствовал: лечение по причине нежелательных явлений прекратили 9% пациентов. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений: назофарингит (у 24% пациентов), головная боль (15%), диарея (15%).
Качество жизни
Данные, собранные в регистрационном клиническом испытании APeX-2 (NCT03485911), таковы, что профилактическое назначение беротралстата в ежедневной дозе 150 мг явно улучшило качество жизни у подавляющего большинства пациентов с наследственным ангионевротическим отеком — благодаря ослаблению бремени болезни и ассоциированного с ним лечения.
Согласно опроснику качества жизни при ангионевротическом отеке (AE-QoL), применение беротралстата на протяжении 96 недель обеспечило улучшение общего балла AE-QoL, причем далеко за пределы минимальной клинически значимой разницы (MICD), установленной в 6 пунктов.
Так, изменение общего балла AE-QoL (меньше — лучше), стратифицированное по ряду характеристик пациентов, оказалось следующим:
- возраст младше 35 лет: −23,6;
- возраст 35–50 лет: −21,4;
- возраст старше 50 лет: −24,5;
- женщины: −23,9;
- мужчины: −21,7;
- исходно менее 2 приступов в месяц: −24,7;
- исходно более 2 приступов в месяц: −22,4;
- предшествовавшая профилактика андрогенами: −19,4;
- предшествовавшая профилактика C1-ингибитором: −21,6;
- наличие нежелательных явлений со стороны ЖКТ: −18,2;
- отсутствие нежелательных явлений со стороны ЖКТ: −29,5.
Реальная клиническая практика
Анализ данных американских пациентов, на протяжении как минимум 120 дней получавших беротралстат в целях профилактики приступов наследственного ангионевротического отека, сделал следующие выводы:
В 90-дневный период, предшествовавший назначению беротралстата, медиана частоты приступов составляла 1,67 в месяц.
Применение беротралстата снизило частоту обострений до менее чем 0,5 в месяц в 75% случаев за период одного года лечения.
За один год лечения у более чем 70% пациентов был зарегистрирован менее чем один приступ в месяц.
Экспертные комментарии
Параллельно «Байокрист» изучает применимость жидкой рецептуры беротралстата в задаче купирования острых приступов наследственного ангионевротического отека.
Согласно оценкам EvaluatePharma, продажи «Орладейо» выйдут на уровень 382 млн долларов к 2026 году. При этом стоимость клинической разработки препарата оценочно составила 235 млн долларов.
Относительно скромный спрос на беротралстат связан с сильными позициями прямого конкурента в лице «Такзайро» (Takhzyro, ланаделумаб), который продвигает «Такеда фармасьютикал» (Takeda Pharmaceutical) и который ориентирован на такую же профилактику приступов наследственного ангионевротического отека.
«Такзайро»: новое лекарство для профилактики приступов наследственного ангионевротического отека
Моноклональное антитело ланаделумаб подавляет протеолитическую активность плазматического калликреина.
Моноклональное антитело ланаделумаб (lanadelumab), аналогично представляя собой ингибитор плазматического калликреина, применяется менее удобным, чем беротралстат, способом — самостоятельными подкожными инъекциями 1 раз каждые 2 недели. Если приступы отсутствуют на протяжении полугода, частоту введения препарата можно снизить до 1 раза каждые 4 недели. Профилактическая эффективность ланаделумаба существенно сильнее таковой у беротралстата: «Такзайро» уменьшает частоту приступов на 87%.
Более того, ланаделумабу вообще по силам избавить от приступов вплоть до 44% пациентов — беротралстат на это неспособен.
В итоге возникает вопрос выбора: предпочтут ли пациенты «Орладейо» ввиду его удобного перорального исполнения или остановятся на куда более эффективном, но инъекционном «Такзайро», притом что каждый приступ наследственного ангионевротического отека может оказаться смертельным.
Не следует также забывать о подкожном препарате «Хайгарда» (Haegarda) австралийской «СиЭсЭл Беринг» (CSL Behring). В рамках заместительной профилактической терапии наследственного ангионевротического отека этот C1-ингибитор, получаемый из плазмы доноров, вводят каждые 2 недели. Снижение частоты приступов заболевания доходит вплоть до 95%.
В сентябре 2018 года FDA отвергло заявку голландской «Фарминг груп» (Pharming Group), которая пробовала расширить спектр показаний для своего «Руконеста» (Ruconest), дозволенного в терапии наследственного ангионевротического отека. «Фарминг» хотела получить регуляторное разрешение на применение рекомбинантного C1-ингибитора в целях профилактики, но FDA отказало, сославшись на необходимость проведения дополнительных клинических испытаний.
Профилактика наследственного ангионевротического отека: лекарства будущего
«СиЭсЭл» развивает моноклональное антитело гарадацимаб (garadacimab) против активированного фактора свертывания крови XII (FXIIa). Профилактический препарат подкожно вводится 1 раз в месяц. Готовы результаты клинического испытания фазы II.
- CSL Behring. R&D Investor Briefing 2020. [PDF]
На горизонте маячит KVD824 — пероральный ингибитор плазменного калликреина, которым занимается «Калвиста фармасьютикалс» (KalVista Pharmaceuticals): профилактически его надо будет принимать дважды в день. Зато обещана превосходная эффективность, аналогичная (или даже опережающая) таковой у инъекционных препаратов. Клиническое испытание фазы II запланировано на первый квартал 2021 года.
- KalVista Pharmaceuticals. Corporate Presentation. November 2020. [PDF]
К клиническому испытанию фазы II готовится ATN-249 — пероральный ингибитор плазменного калликреина, изучаемый «Атьюн фармасьютикалс» (Attune Pharmaceuticals).
- Pharmacokinetics and Safety of ATN-249, a Novel Oral Plasma Kallikrein Inhibitor for Hereditary Angioedema. [PDF]
- Attune Pharmaceuticals. Pharmacokinetics, Safety, Pharmacodynamics, and Potency of ATN-249, a Novel Oral Plasma Kallikrein Inhibitor for Hereditary Angioedema. [PDF]
Швейцарская «Фарварис» (Pharvaris) трудится над пероральными препаратами на базе PHA121 — селективного антагониста рецептора B2 брадикинина. PHVS416 предназначен для купирования острых приступов наследственного ангионевротического отека, тогда как PHVS719, версия с замедленным высвобождением, ориентирован на профилактику. Экспериментальные лекарственные средства обращаются к такому же механизму действия, как «Фиразир» (Firazyr, икатибант) — появившийся еще в 2011 году антагонист рецептора B2 брадикинина, вводимый подкожно, одобренный для лечения и продвигаемый «Такеда».
- PHA-022121, a First in Class Oral Bradykinin B2 Receptor Antagonist in Clinical Development: Proof of Concept Study in a Translational Monkey Bradykinin Challenge Model. [PDF] [источник]
- Bradykinin Challenge Provides Surrogate Endpoints For Hereditary Angioedema Treatment Using Bradykinin-B2-Receptor Antagonists. [PDF]
- PHA-022121, A Selective Bradykinin-B2-Receptor Antagonist, Is Safe And Shows Rapid Oral Bioavailability In Humans. [PDF]
Весьма неспешно протекает разработка генной терапии ADVM-053, за которой стоит «Адверум байотекнолоджис» (Adverum Biotechnologies). Есть предпосылки, что одна внутривенная инъекция аденовирусного вектора, несущего трансген, кодирующий C1-ингибитор (AAVrh.10C1EI), позволит раз и навсегда вылечить наследственный ангионевротический отек.
- Gene Therapy for C1 Esterase Inhibitor Deficiency in a Murine Model of Hereditary Angioedema. Allergy. 2019 Jun; 74(6): 1081–1089. [PDF] [источник]
Летом 2019 года «Ридженексбайо» (Regenxbio) взялась за генную терапию наследственного ангионевротического отека. Речь идет о вирус-векторной доставке в организм трансгена, кодирующего антитело против плазматического калликреина.
«Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) придумала антисмысловые олигонуклеотиды IONIS-PKK и IONIS-PKK-L, направленные на блокирование синтеза плазматического прекалликреина (PKK) — предшественника калликреина.
- Antisense Inhibition of Prekallikrein to Control Hereditary Angioedema. N Engl J Med. 2020 Sep 24;383(13):1242-1247. [PDF] [источник]
Непонятна судьба двух РНК-интерференционных (RNAi) программ ARC-F12 и ALN-F12, которые «Арроухед фармасьютикалс» (Arrowhead Pharmaceuticals) и «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) нацеливали на сайленсинг гена, кодирующего фактор свертывания крови XII (FXII). Судя по существующим RNAi-препаратам против других заболеваний, можно было надеяться на очень редкие подкожные инъекции (1 раз в квартал или полгода) инъекции для успешной профилактики приступов наследственного ангионевротического отека.
- An investigational RNAi therapeutic targeting Factor XII (ALN-F12) for the treatment of hereditary angioedema. RNA. 2019 Feb; 25(2): 255–263. [PDF] [источник]
Дополнительные материалы
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Орладейо» (Orladeyo, беротралстат) в США. [PDF]
Oral once-daily berotralstat for the prevention of hereditary angioedema attacks: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. J Allergy Clin Immunol. 2020 Oct 21; S0091-6749(20)31484-6. [PDF] [источник]
BioCryst Pharmaceuticals. Corporate Presentation. November 2020. [PDF]
Breakthroughs in hereditary angioedema management: a systematic review of approved drugs and those under research. Drugs Context. 2019; 8: 212605. [PDF] [источник]
HAE International (HAEi). Global Perspectives. HAEi Magazine, April 2020. [PDF] [источник]
HAE International (HAEi). Global Perspectives. HAEi Magazine, June 2020. [PDF] [источник]
HAE International (HAEi). Global Perspectives. HAEi Magazine, September 2020. [PDF] [источник]
HAE International (HAEi). Global Perspectives. HAEi Magazine, December 2020. [PDF] [источник]