Общая информация о нейрофиброматозе 1 типа
Существуют три клинически и генетически различающихся формы нейрофиброматоза: нейрофиброматоз 1 типа (NF1), нейрофиброматоз 2 типа (NF2), шванноматоз.
Самым распространенным является нейрофиброматоз 1 типа, также известный как болезнь фон Реклингхаузена, или периферический нейрофиброматоз.
Среди отличительных признаков нейрофиброматоза 1 типа: множественные гиперпигментные пятна (макулы) на коже цвета «кофе с молоком» (café-au-lait) и связанные с ними кожные нейрофибромы. Состояние называется сегментарным нейрофиброматозом 1 типа, когда клинические признаки ограничены одной областью тела.
Нейрофиброматоз 1 типа, будучи одним из самых распространенных (1 случай на 2,5–3 тыс. человек) аутосомно-доминантных генетических расстройств, вызывается патогенными вариантами гена NF1, кодирующего белок нейрофибромин. Сегментарный нейрофиброматоз 1 типа отмечается в случае соматического мозаицизма ввиду постзиготной мутации гена NF1.
Типичный порядок клинической манифестации нейрофиброматоза 1 типа: макулы café-au-lait, подмышечные и/или паховые веснушки, узелки Лиша (гамартомы радужной оболочки глаза), нейрофибромы. Поражения костной ткани, если они есть, обычно появляются в первый год после рождения, а симптоматическая глиома зрительного пути — к моменту, когда исполняется три года. Другие опухоли и неврологические осложнения возникают, как правило, после первого года жизни. Гипертония и злокачественная трансформация опухолей могут дать о себе знать в подростковом периоде и взрослом возрасте.
Диагностика нейрофиброматоза 1 типа основана на его характерных клинических признаках. Генетическое тестирование не требуется, хотя и полезно для подтверждения диагноза в случае не соответствия всем диагностическим критериям.
Дифференциальный диагноз нейрофиброматоза 1 типа включает: синдром Легиуса, синдром конститутивного дефицита в системе репарации (CMMR-D), нейрофиброматоз 2 типа, синдром Нунан.
Этиология и патогенез нейрофиброматоза 1 типа
Причиной развития нейрофиброматоза 1 типа является аутосомно-доминантная мутация в гене NF1. В одной половине случае она наследуется от родителей, при этом полная пенетрантность мутации завершается после окончания периода детства, то есть вероятность носительства является 100-процентной. В другой половине случаев отмечается мутация de novo.
Мутация с потерей функции гена NF1 в хромосомном сегменте 17q11.2 вызывает недостаточный синтез белка-онкосупрессора нейрофибромина. Идентифицировано свыше 1 тыс. различных мутаций NF1. Большинство мутаций приводят к сильному усечению генного продукта.
Нейрофибромин, относящийся к семейству ГТФаза-активирующих белков, отвечает за отрицательную регуляцию активности сигнального пути RAS/MAPK посредством ускорения гидролиза Ras-связанного гуанозинтрифосфата (ГТФ). Генетические поломки нарушают контроль над клеточным ростом и нейрональным развитием.
Лечение нейрофиброматоза 1 типа
Долгосрочный уход за пациентами с нейрофиброматозом 1 типа направлен на раннее выявление и симптоматическое лечение осложнений по мере их возникновения. При оказании медицинской помощи детям с нейрофиброматозом 1 типа частота посещений медицинских учреждений должна быть увеличена с целью устранения осложнений по ходу их проявлений. Решение о проведении диагностических исследований зависит от анамнеза и физических признаков. Клиническая оценка представляется более полезной для выявления осложнений, чем скрининговые исследования у бессимптомных пациентов.
Подход к лечению различных опухолей, связанных с нейрофиброматозом 1 типа, зависит от типа опухоли, ее воздействия на соседние ткани и связанных с ней осложнений. Хирургическое лечение и обезболивание плексиформных нейрофибром может быть непростой задачей. Хирургическая резекция часто ограничивается циторедукцией определенного участка большого поражения.
В апреле 2020 года «АстраЗенека» (AstraZeneca) предложила «Коселуго» (Koselugo, селуметиниб) — первый лекарственный препарат, предназначенный для лечения детей в возрасте от двух лет, страдающих нейрофиброматозом 1 типа. Заболевание пациентов должно быть симптоматическим и характеризоваться наличием неоперабельных плексиформных нейрофибром.
Неврологические расстройства при нейрофиброматозе 1 типа, которые могут потребовать специфического лечения, следующие: когнитивные нарушения, нарушения обучаемости, судороги, периферическая нейропатия.
При длительной костной дисплазии и сколиозе при нейрофиброматозе 1 типа может потребоваться ортопедическое вмешательство. Иные костные отклонения, такие как остеопороз, могут не реагировать на типичные методы лечения.
Прогнозы нейрофиброматоза 1 типа
С пациентами и их семьями следует проводить всеобъемлющее консультирование, предоставляя информацию о наследственной природе нейрофиброматоза 1 типа, прогнозах и психосоциальной адаптации. Необходимо учитывать прогрессирующий характер нейрофиброматоза 1 типа и его клинические манифестации и осложнения.
Данные о влиянии нейрофиброматоза 1 типа на смертность носят ограниченный характер, хотя ожидаемая продолжительность жизни пациентов, по-видимому, сокращается. Злокачественные новообразования, особенно злокачественные опухоли оболочек периферических нервов, являются основной причиной снижения выживаемости. Продолжительность жизни при нейрофиброматозе 1 типа может сократиться на 8–20 лет.
Нет сильной корреляции между генотипом и тяжестью заболевания, за исключением небольшого числа специфических мутаций, например микроделеции гена NF1.
Плексиформные нейрофибромы чаще все начинают расти в детском и подростковом возрасте, в целом оставаясь стабильными у взрослых. Уровень их злокачественности оценивается в 4–5%.
Когнитивные проблемы — наиболее частые неврологические осложнения у пациентов с нейрофиброматозом 1 типа. Так, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) или без нее возникает у 30–40% пациентов. Признаки аутизма отмечаются у 30% детей. Распространенность неспособности к обучению оценивается в 40–75%, однако что именно подразумевается под определением данного когнитивного расстройства варьирует в различных исследованиях. Проблемы с обучением и поведением могут сохраняться и во взрослой жизни, будучи чаще всего связанными с недостаточностью зрительного и пространственного восприятия, социальной компетентности или внимания.
