«Коселуго»: первое лекарство против нейрофиброматоза

Главное

«Коселуго» (Koselugo, селуметиниб), предложенный «АстраЗенека» (AstraZeneca), — первый лекарственный препарат, предназначенный для терапии детей в возрасте от двух лет, страдающих нейрофиброматозом 1 типа. Заболевание пациентов должно быть симптоматическим и характеризоваться наличием неоперабельных плексиформных нейрофибром.

Нейрофиброматоз 1 типа — комплексное мультисистемное заболевание, вызванное мутантными вариантами гена NF1, кодирующего белок нейрофибромин. Патология проявляется множественными симптомами, включая мягкие опухоли на коже и под кожей (кожные нейрофибромы), пигментацию кожи (так называемые пятна café-au-lait), узелки Лиша (гамартомы радужной оболочки глаза). Нейрофиброматоз 1 типа является одним из самых распространенных (1 случай на 2,5–3 тыс. человек) аутосомно-доминантных генетических расстройств.

В 30–50% случаев развиваются плексиформные нейрофибромы, представляющие собой опухоли из оболочек нервов. Они могут приводить к обезображиванию, двигательным проблемам, болевому синдрому, затруднениям дыхания, нарушению зрения, дисфункции мочевого пузыря и кишечника. Плексиформные нейрофибромы, манифестирующие, как правило, в раннем детстве и с различной степенью тяжести, способны сократить продолжительность жизни вплоть до 15 лет.

Терапевтическая эффективность селуметиниба

Клинические исследования SPRINT (NCT01362803) фазы II (нерандомизированные, открытые, многоцентровые) привлекли пациентов (n=50) педиатрического возраста (медианных 10,2 года; 3,5–17,4) с нейрофиброматозом 1 типа (NF1) и неоперабельными плексиформными нейрофибромами (PN). Под неоперабельностью понималась невозможность полной резекции последних без риска ухудшения заболевания ввиду либо обрастания жизненно важных структур или непосредственной близости к ним, либо инвазивности PN, либо высокой васкуляризации PN. Заболевание участников должно было характеризоваться тяжелым течением, в том числе обезображиванием, двигательными нарушениями, болью, дисфункцией дыхательных путей, нарушением зрения, проблемами с мочевым пузырем и/или кишечником.

Первичная конечная точка была заявлена частотой общего ответа (ORR), под которым подразумевалась пропорция пациентов с полным ответом (исчезновение целевых PN) или подтвержденным частичным ответом (минимум 20-процентное уменьшение объемов PN, зафиксированное в ходе оценки в период 3–6 месяцев). Целевые PN — плексиформные нейрофибромы, которые имеют отношение к морбидности, — оценивались волюметрически на МРТ.

Результаты лечения нейрофиброматоза 1 типа при помощи «Коселуго» оказались следующими:

• Частичный ответ (PR) продемонстрирован у 74% пациентов (n=37/50; 95% ДИ: 60–85), подтвержденный частичный ответ (cPR) — у 70% (n=35/50). При этом 56% участников (n=28/50) показали длительный ответ — такой, который продолжался приблизительно один год.

• Медиана времени до первого ответа составила 8 месяцев (4–20), а медиана времени до лучшего ответа — 16 месяцев (4–36).

• Медиана изменения объемов целевой нейрофибромы при лучшем ответе получилась равной −27,9% (−55,1% — +2,2%).

• Медиана длительности ответа (DoR) и медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) еще не достигнуты. При этом показатель PFS на протяжении 3 лет оказался справедливым для 84% пациентов.

 

Безопасность селуметиниба

Среди наиболее распространенных токсических эффектов при назначении «Коселуго»: желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота, диарея), бессимптомное повышение уровня креатинфосфокиназы, угревая сыпь, паронихия.

28% пациентам (n=14/50) пришлось снизить дозу селуметиниба ввиду побочных реакций, притом что 5 из этих больных в какой-то момент прервали лечение из-за тяжести отрицательных явлений, вызванных, возможно, препаратом.

 

Как работает селуметиниб

Селуметиниб (selumetinib) — пероральный низкомолекулярный АТФ-независимый ингибитор киназы митоген-активируемой протеинкиназы типа 1 (MEK1) и типа 2 (MEK2). Белки MEK1 и MEK2, необходимые для активации сигнального пути RAS/RAF/MEK/ERK, зачастую проявляют повышенную активность, которая отражается в том числе клеточной пролиферацией. Подавление MEK1/MEK2 приводит к ингибированию ERK-фосфорилирования, что результирует снижением числа нейрофибром и уменьшением их объемов, сдерживанием пролиферации клеток.

Селуметиниб разработан «Эрей байофарма» (Array BioPharma), ныне принадлежащей «Пфайзер» (Pfizer), которая купила ее в июле 2019 года за 11,4 млрд долларов, тем самым получив доступ к приличному набору противораковых препаратов — как уже коммерциализированных, так и находящихся на стадии регистрации. В 2013 году «Эрей» лицензировала селуметиниб «АстраЗенека», которая в свою очередь в 2017 году договорилась с «Мерк и Ко» (Merck & Co.) о совместной разработке и коммерциализации этой молекулы.

 

Значимость селуметиниба для пациентов

«АстраЗенека» подчеркнула оправданность лечения нейрофиброматоза 1 типа при помощи «Коселуго». Для это было проведено прямое и скорректированное по возрасту сравнение клинических результатов, которые обеспечил селуметиниб, с теми исходами, которые были зафиксированы при естественном течении заболевания, до сего момента лишенного какой-либо специфической терапии.

Так, данные пациентов (n=93), собранные в клинических исследованиях NCT00924196, изучивших естественное течение нейрофиброматоза 1 типа, показали, что за период наблюдений медианных 6,8 года (1,0–17,1) медианное изменение опухолевого объема составило +76,5% (−39,6% — +1428,7%). При этом у 76% больных (n=71/93) был отмечен минимум 20-процентный опухолевый рост за весь период наблюдений, тогда как у 43% (n=40/93) — минимум 20-процентный ежегодно. Никто из пациентов не продемонстрировал уменьшение опухолевых объемов хотя бы на 20% в год.

Назначение селуметиниба (n=48), напротив, отразилось изменением объема нейрофибромы на медианных −22,6% (−55,1% — +30,4%) за период медианных 2,8 года (0–3,2). Никто из пациентов, получавших «Коселуго», не показал опухолевый рост свыше 20% в год (−27,0% — +19,8%).

И если при естественном течении нейрофиброматоза 1 типа выживаемость без прогрессирования оказалась равной 1,3 года (95% ДИ: 1,1–1,6), то этот показатель в ходе лечения селуметинибом всё еще не созрел, так как только 12% пациентов (n=6/50) столкнулись с прогрессированием заболевания за период наблюдений 3,2 года.

Назначение «Коселуго» больным с нейрофиброматозом 1 типа привело к существенному улучшению важных для пациентов показателей, связанных с болевым синдромом, двигательными нарушениями, проходимостью дыхательных путей, общим качеством жизни.

 

Селуметиниб: что дальше

Селуметиниб изучается в терапии различных онкологических состояний: вкупе с «Тагриссо» (Tagrisso, осимертиниб) при EGFR-мутантном немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ), в сравнении со стандартной химиотерапией при глиоме, в комплекте с «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб) при солидных опухолях.

Ранее селуметиниб не прошел клиническую проверку в лечении увеальной меланомы, KRAS-мутантного НМРЛ, рака щитовидной железы.

Тем временем биотехнологический стартап «Энфлекшн терапьютикс» (NFlection Therapeutics) занимается NFX-179 — экспериментальным высокоселективным MEK-ингибитором, реализованным в гелевой рецептуре. Вместо перорального назначения, сопровождающегося токсичностью, оптимальнее, как утверждается, наносить MEK-ингибитор на кожу по месту нейрофибром при нейрофиброматозе 1 типа. NFX-179 представляет собой метаболически лабильный «мягкий препарат», который быстро распадается в кровотоке, и потому не приводит к выраженным негативным системным эффектам подавления MEK.