Существующие мультикиназные ингибиторы (MKI) характеризуются ограниченной активностью при онкологических заболеваниях с точечными мутациями протоонкогена RET или его слияниями с другими генами. Альтерация RET является одним из ключевых драйверов развития рака. Так, RET-мутации отмечаются у 60% пациентов с медуллярной карциномой щитовидной железы, тогда как RET-слияния встречаются в 20% случаев папиллярной карциномы щитовидной железы и 1–2% — немелкоклеточного рака легких (НМРЛ).

«Локсо онколоджи» (Loxo Oncology) опубликовала промежуточные результаты продолжающихся клинических исследований фазы I, тестирующих прототипный LOXO-292, пероральный высокоизбирательный RET-ингибитор, в его применимости к ведению солидных опухолей с мутациями и/или слияниями RET, потенциально резистентными мутациями и метастазированием в головной мозг. На фоне позитивных новостей курс акций компании прибавил одну пятую.

На дату 5 января 2018 года частота общего ответа (ORR) среди поддающихся оценке пациентов с RET-слияниями вышла к 69% (95% ДИ: 50–84%, n=22/32, 11 ожидают подтверждения, n=9/13 прежде не получали MKI, n=13/19 проходили лечение MKI). Из них ORR зафиксирована для 65% (n=17/26) и 83% (n=5/6) — в случае НМРЛ и папиллярной карциномы щитовидной железы. У 84% участников отмечено радиографическое уменьшение опухоли. Ответ при НМРЛ справедлив вне зависимости (если таковое известно) от вышележащего слияния в сигнальном пути RET (n=9/13 для KIF5B против n=7/9 без KIF5B) и включает трех пациентов с изначальным метастазированием в головной мозг.

Уменьшение опухоли (в пределах 9–45%) продемонстрировано у 79% пациентов с RET-мутантной медуллярной карциномой щитовидной железы (n=11/14), включая два частичных ответа, из которых один получен у пациента с наследственной мутацией гейткипера RET V804M, прошедшего три линии терапии MKI. У 79% испытуемых показано не менее чем 50-процентное снижение сывороточного кальцитонина — в данном случае специфического диагностического маркера.

В апреле «Блюпринт медисинз» (Blueprint Medicines) поделилась обнадеживающими результатами проверки экспериментального BLU-667, высокоизбирательного ингибитора мутаций и слияний RET. Хотя, впрочем, продемонстрированная эффективность BLU-667 уступает таковой для LOXO-292.

Эффективность RET-ингибиторов: LOXO-292 против BLU-667. Изображение: EP Vantage.