«Блюпринт медисинз» (Blueprint Medicines) поделилась доказательствами уместности таргетирования на протоонкоген RET, патологические изменения которого ассоциированы с широким спектром солидных опухолей, в том числе легких и щитовидной железы.
Протоонкоген RET кодирует рецепторную тирозинкиназу для внеклеточных сигнальных молекул, входящих в семейство нейротрофического фактора глиальной клеточной линии (GDNF). Конститутивная активация RET ввиду его точечных мутаций и слияний с другими генами является одним из ключевых драйверов развития онкологических заболеваний. Так, RET-мутации отмечаются у 60% пациентов с медуллярной карциномой щитовидной железы, тогда как RET-слияния встречаются в 20% случаев папиллярной карциномы щитовидной железы и 1–2% — немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). При колоректальном и раке груди такие альтерации относительно редки.
В настоящее время нет одобренных лекарственных соединений, таргетированных на RET: для ведения рака щитовидной железы применяются неспецифические мультикиназные ингибиторы — «Кометрик» (Cometriq, кабозантиниб) и «Капрелса» (Caprelsa, вандетаниб) — и химиопрепараты. Это связано, главным образом, с тем, что целенаправленное ингибирование RET обозначенными медикаментами считалось клинически сомнительным ввиду равно как недостаточной эффективности подобного торможения, так и сопутствующей токсичности.
Пероральный BLU-667 — мощный высокоизбирательный ингибитор, выбравшей своей мишенью слияния и мутации RET, а также прогнозируемо резистентные его мутации.
Клинические исследования ARROW фазы I подтвердили широкую противоопухолевую активность назначаемого ежедневно BLU-667: на различных онкотипах и RET-генотипах, включая пациентов, заболевание которых прогрессирует после мультикиназных ингибиторов или иммунотерапии. На дату 6 апреля 2018 года среди 40 больных, получавших BLU-667 в дозе от 30 до 600 мг, зафиксировано радиографическое уменьшение размеров опухолей у 84% испытуемых с измеримыми областями поражений. Предварительная частота общего ответа составила 50% и 40% для немелкоклеточного рака легкого и медуллярной карциномы щитовидной железы соответственно.
«Локсо онколоджи» (Loxo Oncology) также занимается RET-таргетированным LOXO-292, уже верифицировавшим свою состоятельность.
Для того чтобы высокоизбирательные RET-ингибиторы, избегающие нацеливания на гомологичные мишени, успешно встали на коммерческие рельсы, им необходимы сопутствующие диагностические инструменты, выявляющие пригодных для лечения пациентов. Куда более важная задача заключена в убеждении врачей проводить опухолевое генотипирование, которое поможет подобрать наиболее подходящую терапию. Перспективы здесь весьма благоприятны: BLU-667 удалось выйти на приличную частоту общего ответа на стадии эскалации дозы — ответ на лечение должен улучшиться в последующих клинических испытаниях, когда пациенты будут получать 400-мг дозу, определенную как оптимальная.
Возможно, удастся доказать, что BLU-667 эффективен при любых солидных опухолях с RET-альтерациями. Начало подобной точной медицине, исходящей из наличия определенного биомаркера и не зависящей от тканевой и органной локализации рака, было положено в мае 2017 года, когда «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб) авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.) получил одобрение для второлинейной терапии любых неоперабельных или метастатических онкологических заболеваний с высокочастотной микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или дефектами в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (dMMR).
Чуть позже, в августе, это же сделала «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb): правда, ее «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) можно использовать лишь против колоректального рака.
Точную онкотерапию вовсю прорабатывает вышеупомянутая «Локсо»: ее экспериментальный ларотректиниб (larotrectinib), пероральный избирательный ингибитор тропомиозин-рецепторной киназы (Trk), выдал потрясающий 76-процентный общий ответ в случае 17 различных типов распространенного рака.
В точную медицину погружена «Игнайта» (Ignyta) со своим энтректинибом (entrectinib), избирательным тирозинкиназным ингибитором Trk, ROS1 и ALK.
https://www.youtube.com/watch?v=eR4pCnp5Mms
