Главное
«Лумакрас» (Lumakras, соторасиб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с мутацией KRASG12C у взрослых пациентов, ранее прошедших не менее одной линии системной терапии.
В конце мая 2021 года «Лумакрас» был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в условном порядке, то есть лекарственному средству предстоит окончательно подтвердить свою клиническую пользу.
В начале января 2022 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) выдало такое же условное маркетинговое разрешение препарату «Лумикрас» (Lumykras, соторасиб): для лечения взрослых пациентов с распространенным НМРЛ с мутацией KRASG12C, после того как заболевание прогрессировало после хотя бы одной линии системной терапии.
В середине июля 2023 года «Лумикрас» был утвержден российским Минздравом: для лечения взрослых пациентов с распространенным НМРЛ с мутацией KRASG12C при прогрессировании после как минимум одной предшествующей линии системной терапии.
Соторасиб (sotorasib), разработанный «Амджен» (Amgen), стал первым коммерциализированным препаратом, таргетированным против опухолевой мутации KRASG12C.
«Лумакрас» / «Лумикрас»: механизм действия соторасиба
В последние годы достигнут значительный прогресс в лечении немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), что привело к существенному снижению смертности [1] [2]. Этот прогресс во многом обусловлен совершенствованием системного лечения распространенного заболевания, включая таргетную терапию пациентов со специфическими онкогенными драйверными мутациями и ингибиторов иммунных контрольных точек (ИИКТ) в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией для пациентов без драйверной мутации [3] [4] [5] [6].
Однако прогноз у пациентов с распространенным НМРЛ, получающих вторую или последующие линии терапии, неудовлетворительный: ответ на лечение фиксируется у 6–20% больных, а медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) при назначении химиотерапевтических препаратов или ИИКТ составляет 2–4 месяца [7] [8] [9] [10].
Для пациентов, у которых заболевание прогрессировало после платиносодержащей химиотерапии и ИИКТ, стандартом лечения остается химиотерапия доцетакселом с антиангиогенной терапией или без нее либо мононазначение пеметрекседа [11] [12].
Активирующие мутации в гомологе вирусного онкогена саркомы крысы Кирстена (KRAS) встречаются в 25–30% случаев неплоскоклеточного НМРЛ, представляя собой наиболее распространенное геномное драйверное событие при НМРЛ [13] [14] [15]. Немелкоклеточный рак легкого с KRAS-мутацией — молекулярно разнообразная и клинически гетерогенная группу, а стандартные варианты лечения дают лишь скромный клинический эффект [16] [17] [18].
Среди всех KRAS-мутаций при НМРЛ однонуклеотидная вариация KRAS p.G12C с заменой глицина на цистеин в кодоне 12 является наиболее частой, распространенность которой при аденокарциноме легкого составляет около 13% [13].
Белок KRAS представляет собой гуанозинтрифосфатазу (ГТФазу), которая выполняет функцию молекулярного переключателя, циклически переходя из активного гуанозинтрифосфатного (ГТФ) и неактивного гуанозиндифосфатного (ГДФ) состояния в ответ на внеклеточные стимулы. Мутация KRAS p.G12C благоприятствует активной форме KRAS и приводит к аномально высоким концентрациям ГТФ-связанного KRAS, что отражается гиперактивацией нижележащих онкогенных путей и неконтролируемым ростом клеток [19].
Пикомолярное сродство KRAS к ГТФ и высокая внутриклеточная концентрация этого тринуклеотида в сочетании с отсутствием связывающих карманов на GTP-связанном KRAS и, как следствие, неудачные попытки прямого таргетирования KRAS давно привели к представлению, что KRAS-мутантный рак «не поддается лечению» [20].
Мнение сохранялось почти четыре десятилетия, пока несколько прорывных структурно-механических исследований не заложили концептуальную основу для клинической разработки ковалентных и селективных ингибиторов KRASG12C [19] [21] [22] [23].
Соторасиб (sotorasib, AMG 510) — низкомолекулярное соединение, специфически и необратимо ингибирующее KRASG12C. Соторасиб ковалентно связывается с карманом области переключения II, который присутствует только в неактивной ГТФ-связанной конформации, тем самым удерживая KRASG12C в неактивном состоянии и подавляя онкогенную сигнализацию KRAS [24].
«Лумакрас» / «Лумикрас»: клиническая эффективность и безопасность соторасиба
Эффективность и безопасность «Лумакраса» / «Лумикраса» были оценены в продолжающемся клиническом исследовании CodeBreaK 100 (NCT03600883) фазы I/II (нерандомизированном, открытом, многоцентровом, международном), которое пригласило взрослых пациентов с местнораспространенными или метастатическими солидными опухолями с мутацией KRASG12C, уже прошедших не менее двух линий терапии.
В случае немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) участники (n=124) должны были столкнуться с прогрессированием заболевания после назначения ингибитора иммунных контрольных точек (ИИКТ) и/или платиносодержащей химиотерапии.
Исходные характеристики испытуемых: медиана возраста 64 года (37–80); 50% женщин; у 96% НМРЛ на IV стадии; у 99% неплоскоклеточная гистология; 43% прошли только 1 курс системной терапии по метастатическому показанию, 35% — 2 курса, 23% — 3 курса; 91% ранее получили анти-PD-(L)1-иммунотерапию, а и 90% — платиносодержащую химиотерапию.
Согласно наблюдениям в течение медианных 15,3 месяца (1,1–18,4+), применение соторасиба до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности вывело частоту общего ответа (ORR), под которой понимали уменьшение размеров опухоли минимум на 30%, на уровень 37% (95% ДИ [здесь и далее]: 29–46), включая 3,2% полных ответов (CR) и 34% частичных ответов (PR). Частота контроля заболевания (DCR) получилась равной 81% (73–87)
Длительность ответа (DoR) составила медианных 11,1 месяца (6,9–NE), при этом 57% (40–71) испытуемых отвечали на лечение 9 месяцев и более.
Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) вышла к 6,8 месяца (5,1–8,2), медиана общей выживаемости (OS) — 12,5 месяца (10,0 — NE).
Назначение соторасиба сопровождалось нежелательными явлениями (НЯ), такими как диарея (42%), мышечно-скелетная боль (35%), тошнота (26%), усталость (26%), гепатотоксичность (25%), кашель (20%), рвота (17%), запор (16%), отдышка (16%), отеки (15%), боль в животе (15%), снижение аппетита (13%), артралгия (12%), пневмония (12%), сыпь (12%).
Экспертные комментарии
Соторасиб (sotorasib), который предложила «Амджен» (Amgen) и который стал первым таргетным лекарственным средством против солидных опухолей с мутацией KRASG12C, примкнул к арсеналу других таргетных препаратов, применяемых в лечении немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) и нацеленных против опухолей с мутациями (или слияниями) в онкогенах EGFR, ALK, ROS1, BRAF, NTRK1/2/3, MET, RET, HER2. Таргетирование мутации KRASG12C весьма востребовано, ведь этот биомаркер встречается в 13% случаев НМРЛ в США (у каждого восьмого больного), уступая лишь EGFR-мутациям, которые обнаруживаются в 15% случаев.
Ключевой проблемой практического внедрения соторасиба является решительная недостаточность тестирования на опухолевые биомаркеры: в 2017–2019 гг. только 22% американских пациентов с распространенным НМРЛ прошли тестирование на четыре рекомендуемых биомаркера, отражающих наличие драйверных мутаций, — EGFR, ALK, ROS1, BRAF.
Считается, что в целом таргетная терапия НМРЛ способствует снижению риска смерти на 31% и улучшает выживаемость на 50%.
Согласно оценкам отраслевых обозревателей, годовые продажи «Лумакраса» к 2026 году превысят 1,7 млрд долларов.
«Амджен» провела клиническое исследование CodeBreak 200 (NCT04303780) фазы III (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное), в котором соторасиб напрямую сравнивался с доцетакселом в ходе терапии (n=126) прежде леченного местнораспространенного и неоперабельного или метастатического НМРЛ с мутацией KRASG12C.
После наблюдений в течение медианных 17,1 месяца, группа соторасиба продемонстрировала статистически значимое превосходство над группой доцетаксела: медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила 5,6 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 4,3–7,8) против 4,5 месяца (3,0–5,7) — отношение риска (hazard ratio, HR) 0,66 (0,51–0,86; p=0,0017). Медиана общей выживаемости (OS) вышла к 10,6 месяца против 11,3 месяца: HR 1,01 (0,77–1,33).
Результаты исследования легли в основу досье, призванного подтвердить клиническую эффективность соторасиба, что необходимо для его полноценного регуляторного одобрения Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA): на базе показателя PFS.
В начале октября 2023 года консультативный комитет при FDA высказался отрицательно (10 голосов против, 2 голоса за) по результатам CodeBreak 200: мол, собранные данные невозможно достоверно интерпретировать.
Как полагают независимые эксперты, существует несколько моментов потенциальной системной предвзятости в ходе исследования и статистического анализа, включая асимметричное раннее выбывание пациентов в группах лечения, визуализационная оценка опухоли исследователем в пользу соторасиба, а также ранний кроссовер по оценке исследователя, влияющий на независимую централизованную оценку в слепом режиме (BICR). Другими словами, небольшому терапевтическому преимуществу (продление PFS на приблизительно 5 недель) соторасиба сопутствует большое количество методологических проблем.
Тем временем «Амджен» продолжает клиническую проверку соторасиба. Так, исследование CodeBreaK 101 (NCT04185883) фазы I/II, изучившее лечение распространенного НМРЛ с мутацией KRASG12C сочетанием из соторасиба, карбоплатина и пеметрекседа, предварительно (медиана наблюдений 3,0 месяца) установило, что терапия первой линии (n=20) вывела частоту общего ответа (ORR) и частоту контроля заболевания (DCR) к 65% и 100% (83–100) соответственно, терапия второй линии (n=13) — к 54% и 85% (55–98).
Японское исследование SCARLET (jRCT2051210086) фазы II среди пациентов (n=27) с распространенным неплоскоклеточным НМРЛ с мутацией KRASG12C, ранее не проходивших химиотерапию, предварительно (медиана наблюдений 4,2 месяца) выяснило, что назначение сочетания из соторасиба, карбоплатина и пеметрекседа обеспечило ORR на уровне 89% (79–95), при этом 6-месячные частоты PFS и OS получились равными 61% и 87%.
К концу 2023 года будет запущено клиническое исследование CodeBreaK 202 (NCT05920356) фазы III, которое оценит комбинацию из соторасиба, карбоплатина и пеметрекседа в сравнении с сочетанием из «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб), блокатора PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), карбоплатина и пеметрекседа в первоочередном лечении распространенного неплоскоклеточного НМРЛ с мутацией KRASG12C и без экспрессии PD-L1.
Вообще в рамках CodeBreaK 101, проводимого среди пациентов с местнораспространенными или метастатическими солидными опухолями, осуществляется тестирование соторасиба в сочетании с самыми разными препаратами, включая MEK-ингибитор «Мекинист» (Mekinist, траметиниб), EGFR-антагонист «Вектибикс» (Vectibix, панитумумаб), PD-L1-блокатор «Тецентрик» (Tecentriq, атезолизумаб), CDK4/6-ингибитор «Ибранс» (Ibrance, палбоциклиб) и др.
Интересным представляется комбинированный подход к лечению KRASG12C-положительных солидных опухолей. «Амджен» тестирует сочетание соторасиба с RMC-4630, ингибитором SHP2 авторства «Революшн Медисинс» (Revolution Medicines). RMC-4630, будучи пероральным низкомолекулярным лекарством, селективно подавляет активность SHP2 — клеточного белка, который модулирует клеточную выживаемость и рост путем передачи сигналов от рецепторных тирозинкиназ к RAS. Непрямое ингибирование RAS-сигнализации позволяет обойти адаптивную резистентность к прямому ингибированию KRASG12C.
Лекарственными соединениями, таргетированными против KRASG12C, занимаются многие игроки фармотрасли, включая «Мирати терапьютикс» (Mirati Therapeutics), «Новартис» (Novartis), «Кайт фарма» (Kite Pharma) в составе «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences), «Араксес фарма» (Araxes Pharma) при поддержке «Янссен» (Janssen) как части «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), «Рош» (Roche) и др. Так, например, «Мирати» дожидается конца текущего 2021 года, чтобы отправить на регистрацию экспериментальный адаграсиб (adagrasib).
Дополнительные материалы
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Лумакрас» (Lumakras, соторасиб) в США. [PDF]
Sotorasib for lung cancers with KRAS p.G12C mutation. N Engl J Med. 2021 Jun 24;384(25):2371-2381. [источник]
KRASG12C inhibition with sotorasib in advanced solid tumors. N Engl J Med. 2020 Sep 24;383(13):1207-1217. [источник]
Acquired resistance to KRAS G12C inhibition in cancer. N Engl J Med. 2021 Jun 24;384(25):2382-2393. [источник]
