«Лумакрас» (Lumakras, соторасиб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с мутацией KRASG12C у взрослых пациентов, ранее прошедших не менее одной линии системной терапии.
«Лумакрас» одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в условном порядке, то есть новинке еще предстоит подтвердить свою клиническую пользу.
«Лумакрас», разработанный «Амджен» (Amgen), стал первым коммерциализированным препаратом, таргетированным против опухолевых мутаций KRASG12C.
«Лумакрас»: механизм действия соторасиба
Ras-белки, будучи малыми ГТФазами, выступают молекулярными переключателями клеточной сигнализации в ответ на внеклеточные сигналы и управляют клеточной пролиферацией, выживаемостью и дифференцировкой. Три гена кодируют Ras-белки: KRAS, HRAS и NRAS — активирующие мутации этих генов, приводящие к неконтролируемой пролиферации клеток, встречаются в 30% случаев раковых заболеваний.
G12C-мутация KRAS, которая вызвана миссенс-мутацией в кодоне 12 (замена глицина на цистеин) и с которой связан плохой прогноз и лекарственная резистентность, обнаруживается в 14% случаев легочной аденокарциномы, 5% — колоректального рака, 2% — рака поджелудочной железы.
Одобренной таргетной терапии до появления «Лумакраса» прежде не существовало: долгое время считалось, что онкоген KRAS как мишень недостижим — ввиду его почти сферической структуры, напоминающей теннисный мяч и лишенной удачных точек связывания. Низкомолекулярный пероральный ингибитор соторасиб (sotorasib, AMG 510) специфически и ковалентно (необратимо) связывает KRASG12C, запирая его в неактивном ГДФ-связанном состоянии. Это блокирует последующую сигнализацию, причем не затрагивая немутантный KRAS. Итогом становится подавление роста опухолевых клеток и промотирование апоптоза только опухолевых KRASG12C-клеточных линий.
«Лумакрас»: клиническая эффективность соторасиба
Эффективность «Лумакраса» была оценена в продолжающемся клиническом исследовании CodeBreaK 100 (NCT03600883) фазы I/II (нерандомизированном, открытом, многоцентровом, международном), которое пригласило взрослых пациентов с местнораспространенными или метастатическими солидными опухолями с мутацией KRASG12C, уже прошедших не менее двух линий терапии. В случае немелкоклеточного рака легкого участники (n=124) должны были столкнуться с прогрессированием заболевания после получения ингибитора иммунных контрольных точек и/или платиносодержащей химиотерапии.
Исходные характеристики пациентов: медиана возраста 64 года (37–80); 50% женщин; у 96% НМРЛ на IV стадии; у 99% неплоскоклеточная гистология; 43% прошли только 1 курс системной терапии по метастатическому показанию, 35% — 2 курса, 23% — 3 курса; 91% ранее прошли анти-PD-(L)1-иммунотерапию и 90% — платиносодержащую химиотерапию.
Назначение соторасиба до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности вывело частоту общего ответа (ORR), под которой понимают уменьшение размеров опухоли минимум на 30%, на уровень 37,1% (95% ДИ: 28,6–46,2), включая 3,2% полных ответов (CR) и 33,9% частичных ответов (PR). Частота контроля заболевания (DCR) получилась равной 80,6% (95% ДИ: 72,6–87,2)
Длительность ответа (DoR) составила медианных 11,1 месяца (6,9 — NE), при этом 58% испытуемых отвечали на лечение 6 месяцев и более.
Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) вышла к 6,8 месяца (95% ДИ: 5,1–8,2), медиана общей выживаемости (OS) — 12,5 месяца (95% ДИ: 10,0 — NE).
«Лумакрас»: рыночные перспективы соторасиба
«Лумакрас», который стал первым таргетным лекарственным средством против KRASG12C, примкнул к арсеналу других таргетных препаратов, применяемых в лечении немелкоклеточного рака легкого и нацеленных против опухолей с мутациями в онкогенах EGFR, ALK, ROS1, BRAF, RET, NTRK1 и HER2. Таргетирование на KRASG12C весьма востребовано, ведь этот биомаркер встречается в 13% случаев НМРЛ в США (у каждого восьмого больного), уступая лишь EGFR, который обнаруживается в 15% случаев.
Ключевой проблемой практического внедрения «Лумакраса» является решительная недостаточность тестирования на опухолевые биомаркеры: в 2017–2019 гг. только 22% американских пациентов с распространенным НМРЛ прошли тестирование на четыре рекомендуемых биомаркера, отражающих наличие драйверных мутаций, — EGFR, ALK, ROS1, BRAF.
Считается, что таргетная терапия НМРЛ способствует снижению риска смерти на 31% и улучшает выживаемость на 50%.
Согласно оценкам EvaluatePharma, годовые продажи «Лумакраса» к 2026 году превысят 1,7 млрд долларов.
Продолжается клиническое испытание CodeBreak 200 (NCT04303780) фазы III (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное), в котором соторасиб напрямую сравнивается с доцетакселом. Результаты исследования лягут в основу досье, подтверждающего клиническую эффективность препарата, что необходимо для его полноценного регуляторного одобрения: на базе первичной конечной точки в виде выживаемости без прогрессирования (PFS).
Лекарственными соединениями, таргетированными против KRASG12C, занимаются многие игроки фармотрасли, включая «Мирати терапьютикс» (Mirati Therapeutics), «Новартис» (Novartis), «Кайт фарма» (Kite Pharma) в составе «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences), «Араксес фарма» (Araxes Pharma) при поддержке «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), «Рош» (Roche) и др. Так, например, «Мирати» дожидается конца текущего 2021 года, чтобы отправить на регистрацию экспериментальный адаграсиб (adagrasib).
Интересным представляется комбинированный подход к лечению KRASG12C-положительных солидных опухолей. «Амджен» тестирует сочетание соторасиба с RMC-4630, ингибитором SHP2 авторства «Революшн Медисинс» (Revolution Medicines). RMC-4630, будучи пероральным низкомолекулярным лекарством, селективно подавляет активность SHP2 — клеточного белка, который модулирует клеточную выживаемость и рост путем передачи сигналов от рецепторных тирозинкиназ к RAS. Непрямое ингибирование RAS-сигнализации позволяет обойти адаптивную резистентность к прямому ингибированию KRASG12C.
Дополнительные материалы
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Лумакрас» (Lumakras, соторасиб) в США. [PDF]
Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation. N Engl J Med. 2021 Jun 24;384(25):2371-2381. [источник]
KRASG12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors. N Engl J Med. 2020 Sep 24;383(13):1207-1217. [источник]
Acquired Resistance to KRAS G12C Inhibition in Cancer.N Engl J Med. 2021 Jun 24;384(25):2382-2393. [источник]
