Moderna mRNA-4157: персонализированная противораковая вакцина, которая работает

Главное

«Модерна» (Moderna) в сотрудничестве с «Мерк и Ко» (Merck & Co.) разрабатывает mRNA-4157 — экспериментальную противораковую мРНК-вакцину, которая создается отдельно для каждого онкологического больного и которая учитывает специфику его заболевания.

На данном этапе собраны обнадеживающие клинические результаты лечения прошедшей хирургическую резекцию меланомы иммунотерапевтической комбинацией из mRNA-4157 и «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб), блокатора PD-1.

Продемонстрированы также примечательные результаты лечения неоперабельного рака головы и шеи.

Механистическое обоснование концепции персонализированных онкологических вакцин выглядит разумным и крепким: мол, они запускают доселе невиданный мощный противоопухолевый иммунный ответ, причем высокоспецифичный. Но пока шквал потенциально благотворных T-клеточных реакций не превратится в клиническую ремиссию, будущего у противораковых вакцин попросту нет. И здесь обломали зубы десятки и сотни разработчиков. Но у «Модерна», кажется, получилось.

Тем временем определенных успехов добилась немецкая «Байонтек» (BioNTech): экспериментальная мРНК-онковакцина аутоген цевумеран (autogene cevumeran), изучаемая совместно с «Дженентек» (Genentech) в составе «Рош» (Roche), весьма достойно себя показала в лечении рака поджелудочной железы.

 

Персонализированная мРНК-онковакцина Moderna mRNA-4157: механизм действия

mRNA-4157 представляет собой персонализированную противораковую вакцину, которая, следуя концепции прецизионной медицины, должна резко улучшить эффективность лечения онкологических заболеваний.

Из опухолей и образцов крови каждого пациента выделяют только им свойственные неоантигены — антигены, закодированные мутантными генами, специфичными для раковых клеток в данных новообразованиях (последние развиваясь и прогрессируя, мутируют в обязательном порядке). При этом в состав онковакцины входят равно как эпитопы неоантигенов, которые были обнаружены в ходе ex vivo экспериментов над иммунными клетками пациента, так и эпитопы неоантигенов из всего экзома, которые, согласно биоинформационным алгоритмам, являются прогнозируемо иммуногенными, то есть способными запустить в организме благотворные иммуностимулирующие реакции.

In silico собирается мРНК-последовательность, кодирующая одновременно до 34 эпитопов (неоантигенный конкатемер). Далее мРНК-молекулы инкапсулируются в фирменную оболочку из липидных наночастиц (LPN), которая наделяет готовый онковакцинный препарат толерантностью, минимизирует токсичность при многократном введении, помогает укрыться от надзора иммунной системы и защититься от ферментативного распада.

После внутримышечного введения онковакцины в организм антигенпрезентирующие клетки (APC) захватывают и транслируют мРНК-инструкции с дальнейшей экспрессией соответствующих эпитопов на своей поверхности. Итогом становится индуцирование специфических иммунных ответов со стороны цитотоксических T-клеток CD8⁺ и T-клеток памяти CD4⁺.

Доставка в организм сразу целого множества опухолеспецифических антигенов (TSA) должна резко повысить вероятность успешных клинических исходов, поскольку иммунная система начинает генерировать многовекторный T-клеточный ответ на неоантигенные пептиды, которые ей были презентированы. Другими словами, иммунная система проходит «обучение», по итогам которого усиливается ее способность распознавать и уничтожать опухолевые клетки.

Разработка mRNA-4157 осуществляется совместно с «Мерк и Ко» (Merck & Co.), с которой «Модерна» в конце июня 2016 года вошла в стратегическое соглашение: первая выплатила второй 200 млн долларов авансом. В мае 2018 года партнерство было расширено, что повлекло за собой вливание дополнительных 125 млн долларов. В октябре 2022 года стратегический альянс укрепился еще сильнее: «Мерк и Ко» полностью поверила в успех mRNA-4157.

 

Персонализированная мРНК-онковакцина Moderna mRNA-4157: клиническая проверка

Продолжающееся клиническое исследование KEYNOTE-603 (NCT03313778) фазы I (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) изучает персонализированную противораковую мРНК-вакцину mRNA-4157 в ходе лечения солидных опухолей.

mRNA-4157 тестируется монотерапевтически (n=16) или в комбинации (n=78) с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), блокатором PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.). В первом случае речь идет об операбельных опухолях (уже прошедших хирургическую резекцию), во втором — неоперабельных (местнораспространенных или метастатических)

В исследование включены взрослые пациенты (n=94) с такими диагнозами, как немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), мелкоклеточный рак легкого (МРЛ), меланома, уротелиальная карцинома (рак мочевого пузыря), плоскоклеточная карцинома головы и шеи (не индуцированная вирусом папилломы человека), а также любые злокачественные новообразования с высокочастотной микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или дефектами в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (dMMR): например, колоректальный рак, аденокарцинома желудка или пищевода, рак эндометрия.

Параллельно осуществляется клиническое испытание KEYNOTE-942 (NCT03897881) фазы IIb (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) среди взрослых пациентов (n=157) с меланомой кожи (высокорисковая, на стадии IIIB–D/IV), которая метастазировала в лимфоузлы и которая прошла полную хирургическую резекцию, но обладает высоким риском рецидива.

На момент рандомизации заболевание участников должно быть в состоянии ремиссии, причем без локорегионарного рецидива, отдаленных метастазов, метастазирования в головной мозг.

Поставлена задача выяснить, оправдано ли добавление персонализированной мРНК-онковакцины mRNA-4157 к «Китруде» в целях продления периода безрецидивной выживаемости (PFS), если сравнивать с назначением только пембролизумаба. Предпосылки для этого есть: в адъювантных условиях (после резекции) опухоли нет, пациент еще не проходил слишком много линий химиотерапии, а его иммунная система относительно здорова.

 

Персонализированная мРНК-онковакцина Moderna mRNA-4157: эффективное лечение рака головы и шеи

Промежуточный анализ клинических исходов KEYNOTE-603 (NCT03313778) среди пациентов с неоперабельной (метастатической или рецидивирующей) плоскоклеточной карциномой головы и шеи (HNSCC) [ротовой полости, ротоглотки, гортаноглотки, гортани], не индуцированной вирусом папилломы человека (HPV−), ранее не проходившей лечение какими-либо ингибиторами иммунных контрольных точек (ИИКТ), установил следующие результаты терапии.

Комбинация из mRNA-4157 и пембролизумаба обеспечила частоту общего ответа (ORR) на уровне 50% (n=5/10): полный ответ (CR) зафиксирован у 20% пациентов (n=2/10), частичный ответ (PR) — 30% (n=3/10). Стабилизация заболевания (SD) отмечена у 40% (n=4/10). С прогрессированием столкнулся один человек. Таким образом, частота контроля заболевания (DCR), как суммы CR, PR и SD, составила 90% (n=9/10).

Медиана длительности ответа (DoR) еще не созрела. Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) — 9,8 месяца.

Что примечательно, 4 из 5 респондентов ответили на лечение после двух доз пембролизумаба — еще до назначения mRNA-4157. После того как они получили вакцину, ответы углубились: к примеру, два пациента с частичной ремиссией перешли к полной. Еще один человек, заболевание которого прогрессировало на фоне «Китруды», после вливания вакцины наконец-то засвидетельствовал частичный ответ.

Для сравнения: монотерапия HNSCC пембролизумабом выводит ORR и медиану PFS к 14,6% и 2,0 месяца. Более того, экспериментальное вакцинное лечение даже превзошло стандартную первоочередную терапию неоперабельной HNSCC, предполагающую назначение «Китруды» вместе с химиопрепаратами и выдающую ORR 36% и медиану PFS 4,9 месяца.

Любопытные выводы сделаны сообразно анализу предиктивных биомаркеров. Отмечена тенденция к благоприятному клиническому ответу у пациентов с опухолями, характеризующимися повышенным уровнем воспаления, о котором свидетельствуют баллы GEP (профиль генной экспрессии) и CYT (цитолитическая активность). При этом, однако, корреляции с опухолевой мутационной нагрузкой (TMB) не выявлено.

• Балл GEP, во-первых, отражает уровень РНК-экспрессии 18 воспалительных генов, связанных с антигенной презентацией, экспрессией хемокинов, цитолитической активностью и адаптивной иммунорезистентностью (включая PD-L1), и, во-вторых, указывает на уровень T-клеточного воспаления в опухолевом микроокружении.
• Балл CYT рассчитывается на основе транскрипционных уровней двух ключевых цитолитических эффекторов — гранзима A и перфорина.

Как полагает «Модерна», «более теплые» опухоли, такие как HNSCC (HPV−), располагают более благоприятным микроокружением для терапевтического эффекта T-клеточных ответов, индуцированных коктейлем из mRNA-4157 и пембролизумаба. Кроме того, добавление неоантигенов, принесенных в составе mRNA-4157, снижает минимальный уровень TMB, требуемый для терапевтического ответа на пембролизумаб.

 

Персонализированная мРНК-онковакцина Moderna mRNA-4157: успешное лечение меланомы

Клиническое испытание KEYNOTE-942 (NCT03897881) продемонстрировало следующие результаты.

По прошествии наблюдений в течение медианных 23–24 месяцев иммуноонкологический коктейль из mRNA-4157 и пембролизумаба статистически и клинически значимым образом улучшил безрецидивную выживаемость (RFS), на 44% снизив риск рецидива или смертельного исхода, если сравнивать с назначением одного только препарата «Китруда»: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,56 (95%: 0,31–1,02; p=0,0266).

RFS на протяжении 12 месяцев оказалась справедливой для 83,4% и 77,1% пациентов соответственно в группе комбинированного лечения и только пембролизумаба, 18 месяцев — 78,6% и 62,2%.

Улучшение RFS было зафиксировано вне зависимости от уровня опухолевой мутационной нагрузки (TMB). Так, среди пациентов с высокой TMB (≥10 мутаций/мегабазу, или 175 мутаций/экзом) и невысокой TMB показатель HR вышел к 0,65 (95%: 0,28–1,49) и 0,59 (95%: 0,24–1,43): риск рецидива или смерти снизился на соответствующих 35% и 41% относительно моноприменения «Китруды».

Среди прочих результатов:

• при высоком и невысоком балле опухолевого воспаления (TIS): HR 0,58 (95% ДИ: 0,21–1,59) и 0,53 (95% ДИ: 0,25–1,10);
• опухоли, положительные и отрицательные по PD-L1: HR 0,49 (95% ДИ: 0,23–1,04) и 0,16 (95% ДИ: 0,04–0,69).

Единственная претензия к анализу собранных данных заключена, во-первых, в использовании одностороннего p-показателя и, во-вторых, в пересечении 95-процентным доверительным интервалом (ДИ) верхнего порога 1,00. Последнее, возможно, связано с относительно небольшим числом испытуемых. В любом случае «Модерна» надо постараться с развитием mRNA-4157: в постковидную эпоху решительно неправильно надеться на продажи только вакцин против SARS-CoV-2.

По истечении 18 месяцев наблюдений с отдаленным метастазированием меланомы или смертельным исходом столкнулись 8,4% пациентов в группе комбинированного лечения и 24,0% — монотерапии «Китрудой».

Частоты выживаемости без отдаленного метастазирования (DMFS) составили 91,8% и 76,8%. Таким образом, добавление онковакцины mRNA-4157 к пембролизумабу обеспечило статистически и клинически значимое улучшение показателя DMFS, снизив риск развития отдаленных метастазов или смерти на 65% в сравнении с лечением только «Китрудой»: HR 0,35 (95% ДИ: 0,15–0,83; p=0,0063).

Установлено, что если до лечения отсутствовали циркулирующие в крови опухолевые ДНК (ctDNA), выступающие биомаркером безрецидивной выживаемости при резецированной высокорисковой меланоме, то и ответ на терапию будет лучше. Так, при исходном негативном ctDNA-статусе показатель RFS оказался выше в ходе сравнения комбинированного лечения с монотерапией: риск рецидива или смерти снизился на 78% — HR 0,23 (95% ДИ: 0,10–0,53). Впрочем, и при позитивном ctDNA-статусе были отмечены тенденции к улучшению RFS, обеспеченные сочетанной терапией. Однако небольшая пациентская выборка не позволила сделать окончательные выводы, что эффективность противораковой вакцины mRNA-4157 в целом не зависит от изначального статуса ctDNA.

Продолжается подготовка к запуску клинического исследования фазы III, которое призвано окончательно установить терапевтическую эффективность mRNA-4157 в лечении высокорисковой меланомы, прошедшей резекцию. Как утверждается, mRNA-4157 вряд ли поможет на более ранних стадиях заболевания: попросту не хватит опухолевой ткани для подготовки индивидуализированной онковакцины.

 

Противораковые вакцины: хорошо, да мало

Несмотря на многообещающий потенциал противораковых вакцин, это направление развивается чрезвычайно медленно. Существует ряд препятствующих проблем: гетерогенность опухолевых антигенов и их мутационный разброс, отсутствие унифицированного сигнального пути распознавания антигенов с последующей активацией иммунного ответа, масса способов ухода раковых клеток от иммунологического надзора, выбор нужного иммуностимулирующего адъюванта, оптимальный путь доставки вакцины в организм. Тем не менее на клиническом конвейере находится не менее четырех сотен экспериментальных противораковых вакцин.

Если не учитывать противотуберкулезную вакцину БЦЖ (бацилла Кальметта — Герена), которая почти полвека с большим успехом применяется в иммунотерапии рака мочевого пузыря без инвазии в мышечный слой (NMBIC), на сегодня одобрены только две противораковые вакцины — «Онкофаг» (Oncophage, витеспен) и «Провендж» (Provenge, сипьюлейсел-T).

Есть еще парочка противораковых препаратов на основе онколитических вирусов, «Онкорин» (Oncorine) и «Имлайджик» (Imlygic, талимоген лахерпарепвек), но к онковакцинам их можно отнести с натяжкой. Впрочем, механизм действия (хотя их несколько) весьма близок: иммунной системе презентируются опухолевые антигены, накапливающиеся ввиду разрушения раковых клеток.

 

Противораковые вакцины: индивидуализированное лечение онкологии

«Онкофаг» (Oncophage, витеспен)

Адъювантная терапия больных почечно-клеточным раком с промежуточным риском рецидивирования.

Персонализированная онковакцина «Онкофаг» производится из опухолевых клеток пациента и представляет собой комплекс, включающий белок теплового шока (HSP) gp96 и фрагменты сопутствующих пептидов. Аутологичный антигенный комплекс стимулирует резидентные дендритные клетки, которые активируют цитотоксические T-лимфоциты (CTL) и T-хелперы — ключевые компоненты каскада противоопухолевого иммунного ответа.

Разработана «Антидженикс» (Antigenics), которая в январе 2011 года сменила название на «Адженус» (Agenus).

Получила разрешение только в России: одобрена в апреле 2008 года.

В ноябре 2009 года «Антидженикс» отозвала заявку на регистрацию «Онкофага» в Европейском союзе, после того как экспертный комитет при Европейском агентстве по лекарственным средствам (EMA) пришел к заключению, что онковакцина не в силах существенно продлить безрецидивную выживаемость. Кроме того, производитель не предоставил полной информации относительно состава «Онкофага» и его производственного процесса, а также механизма действия при почечно-клеточной карциноме и выбора нужной дозы.

 

«Провендж» (Provenge, сипьюлейсел-T)

Терапия бессимптомного или минимально симптоматического метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы.

Персонализированная онковакцина «Провендж» производится из аутологичных мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) пациента, включая антигенпрезентирующие клетки (APC), T- и B-лимфоциты, естественные киллеры (NK), которые затем активируются ex vivo рекомбинантным человеческим белком PAP-GM-CSF. Последний представляет собой композицию из простатической кислой фосфатазы (PAP) — антигена, высокоэкспрессирующего в опухолевых тканях при раке простаты, и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) — активатора иммунных клеток. После инъекции «Провенджа» запускаются процессы гуморального и T-клеточного иммунного противоопухолевого ответа.

Разработана «Дендрион» (Dendreon), которую в 2015 году за 495 млн долларов купила канадская «Валеант фармасьютикалс интернешнл» (Valeant Pharmaceuticals International), уже в 2017-м продавшая ее за 820 млн долларов китайской Sanpower Group.

Одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в апреле 2010 года.