Главное
Многолетнее непрерывное назначение препарата «Тагриссо» (Tagrisso, осимертиниб) наполовину снизило риск смерти в ходе лечения немелкоклеточного рака легкого (НРМЛ) на ранней стадии, прошедшего полную хирургическую резекцию.
Осимертиниб (osimertinib), разработанный «АстраЗенека» (AstraZeneca), стал первым ингибитором рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), которому удалось продемонстрировать продление общей выживаемости пациентов при еще не дошедшем до серьезной стадии НРМЛ с опухолевыми EGFR-мутациями.
В декабре 2020 года «Тагриссо» был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения НМРЛ с операбельными EGFR-мутантными опухолями (на стадии IB–IIIA). Регуляторный вердикт был вынесен сообразно улучшению показателя безрецидивной выживаемости.
«Тагриссо»: для лечения рака легкого после резекции опухолей
Осимертиниб продлит жизнь на ранних стадиях EGFR-мутантного немелкоклеточного рака легкого.
Ранее «Тагриссо» был дозволен для лечения метастатического EGFR-мутантного НМРЛ: в качестве препарата первой линии и после неудачи какого-либо иного EGFR-ингибитора.
«АстраЗенека» продолжает масштабное изучение осимертиниба, проверяя оправданность его назначения на более ранних этапах терапии НМРЛ, в том числе в составе неоадъювантного (дооперационного) лечения; в ходе сочетанной с химиотерапией лечения распространенного НМРЛ; при наличии резистентных EGFR-мутаций; а также в комбинации с другими лекарственными средствами.
Подробности
Клиническое исследование ADAURA (NCT02511106) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), прошедшим полную хирургическую резекцию с последующей (или без таковой) химиотерапией.
Среди основных требований к участникам: предпочтительна неплоскоклеточная гистология НМРЛ; заболевание на стадии IB, II или IIIA в постоперационном периоде; опухолевая мутация EGFR, чувствительная к назначению тирозинкиназных EGFR-ингибиторов (Ex19del или L858R), в том числе в сочетании с другими EGFR-мутациями, включая T790M.
Испытуемым назначали плацебо или осимертиниб — ежедневно перорально до момента рецидива или смерти.
По прошествии наблюдений медианного срока 59,9 месяца (0–82) в группе осимертиниба и 56,2 месяца (1–86) за пациентами с заболеванием на стадии II–IIIA в группе плацебо установлено, что назначение «Тагриссо» обеспечило вероятность общей выживаемости (OS) на протяжении 5 лет на уровне 85% (95% ДИ: 79–89) и 73% (95% ДИ: 66–78). В итоге применение осимертиниба привело к снижению риска смерти на 51%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,49 (95% ДИ: 0,33–0,73; p<0,001).
Пятилетний показатель OS в общей популяции пациентов, то есть с заболеванием на стадии IB–IIIA, составил 88% (95% ДИ: 83–91) и 78% (95% ДИ: 73–82) — снижение риска на 51%: HR 0,49 (95% ДИ: 0,34–0,70).
Статистически значимое продление общей выживаемости, обеспеченное «Тагриссо», в целом оказалось справедливым вне зависимости от стадии заболевания (HR 0,44; 0,63 и 0,37 — при стадии IB, II и IIIA) и прохождения (HR 049) либо нет (HR 0,47) адъювантной химиотерапии.
В общей популяции пациентов 27% и 69% испытуемых в группах осимертиниба и плацебо столкнулись с рецидивом заболевания, а 22% и 54% больных приступили к следующей линии терапии. За 5 лет медиана времени до такого лечения или смертельного исхода в группе «Тагриссо» не достигнута, тогда как в группе плацебо она вышла к 34,7 месяца (95% ДИ: 28,8–44,6): снижение риска на 72% — HR 0,28 (95% ДИ: 0,22–0,35).
Экспертные комментарии
Стандартом лечения операбельного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) является хирургическая резекция с последующей адъювантной (послеоперационной) терапией, если она рекомендована [1] [2] [3] [4].
Исторически сложилось так, что адъювантное лечение было представлено только химиопрепаратами, которые назначались пациентам с НМРЛ на стадии II–IIIA, а также в некоторых случаях на стадии IB [1] [3]. Польза от химиотерапии невелика, притом что риск рецидива или смерти остается высоким, увеличиваясь сообразно ухудшению стадии заболевания [5] [6] [7].
Более того, согласно некоторым данным, среди пациентов с ранней стадией или местнораспространенным НМРЛ риск рецидива после адъювантной химиотерапии или другого лечения оказывается выше при наличии опухолевой мутацией рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), если сравнивать с таким риск без мутантного EGFR [8] [9].
К счастью, ассортимент лекарственных препаратов, назначаемых в адъювантный период, пополняется, в том числе таргетными и иммунотерапевтическими лекарствами [10], одобряемыми регуляторами, исходя из улучшения показателя безрецидивной выживаемости (DFS) [10] [11] [12] [13].
Осимертиниб (osimertinib) представляет собой селективный необратимый ингибитор EGFR третьего поколения [14], эффективно справляющийся равно как с операбельным и распространенным НМРЛ, так и его метастазированием в центральную нервную систему (ЦНС) [13] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22].
Осимертиниб разрешен для применения в ходе адъювантного лечения EGFR-мутантного операбельного НМРЛ на стадии IB–IIIA [2] [4]. Таргетный препарат получил регуляторное одобрение [23] [24] [25] на базе результатов клинического испытания ADAURA (NCT02511106) [13]. Первичный анализ данных пациентов, прошедших опухолевую резекцию (с предшествовавшей адъювантной терапией или без нее), показал, что адъювантное назначение осимертиниба обеспечило существенное улучшение (p<0,001) показателя DFS: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,17 и 0,20 — при заболевании на стадии II–IIIA и IB–IIIA соответственно [13] [25].
Обновленные данные, собранные по прошествии двух дополнительных лет наблюдений, продемонстрировали устойчивость улучшения показателя DFS, сохраняющуюся при применении осимертиниба: HR 0,23 и 0,26 [26].
Осимертиниб также улучшил показатель безрецидивной выживаемости при ЦНС-метастазировании с заболеванием на стадии IB–III: HR 0,18 и 0,36 — согласно данным первичного анализа и обновленного [13] [26].
Длительное применение осимертиниба сопровождалось нежелательными явлениями легко-умеренной степени тяжести наряду с сохранением качества жизни [26] [27] [28].
Общая выживаемость (OS) считается стандартной конечной точкой, позволяющей оценить эффективность лечения НМРЛ в клинических испытаниях [29]. Некоторые исследования адъювантных EGFR-ингибиторов первого поколения засвидетельствовали улучшение показателя DFS в контексте операбельного НМРЛ с опухолевой EGFR-мутацией, но большинство испытаний не зарегистрировали улучшений OS по сравнению с плацебо или адъювантной химиотерапией [30].
Осимертиниб стал первым адъювантным EGFR-ингибитором, у которого получилось продлить OS при вышеуказанном показании. Это объясняется, скорее всего, тем, что осимертиниб равно как справляется с широко распространенной T790M-мутацией, обычно резистентной к EGFR-ингибиторам, так и характеризуется улучшенным захватом мишени при EGFR-мутациях, чувствительных к тирозинкиназным ингибиторам [14] [20]. Другими словами, применение осимертиниба отражается усиленным уменьшением размеров опухоли.
«АстраЗенека» продолжает клиническую проверку осимертиниба, намереваясь расширить охват пригодных пациентов с НМРЛ. Так, ADAURA2 (NCT05120349) фазы III изучает адъювантное назначение «Тагриссо» на стадии IA2–IA3 [31]. В NeoADAURA (NCT04351555) фазы III проверяется неоадъювантное применение «Тагриссо» [32]. Исследование TARGET (NCT05526755) фазы II тестирует адъювантное лечение осимертинибом на протяжении 5 лет.
Как бы то ни было, следует подчеркнуть важность тестирования на опухолевые EGFR-мутации, особенно в условиях немелкоклеточного рака легкого на ранних стадиях.
