Коротко
- Японская «Кёва Хакко Кирин» (Kyowa Hakko Kirin) получила разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на «Потилигио» (Poteligeo, могамулизумаб) для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным грибовидным микозом или синдромом Сезари — после прохождения как минимум одной системой терапии.
- Грибовидный микоз (синдром Алибера — Базена, фунгоидная гранулёма) и синдром Сезари (кожный ретикуломатоз) — самые распространенные (соответственно 50–70% и 3% случаев) подтипы кожной T-клеточной лимфомы (CTCL), редкой (2% всех лимфопролиферативных нарушений) формы неходжкинской лимфомы, которая характеризуется вовлечением в злокачественный процесс T-лимфоцитов, а не B-лимфоцитов. Мутировавшие раковые T-клетки (главным образом CD4+) вначале локализуются в коже, а затем, в зависимости от стадии заболевания, поражают кровь, лимфоузлы и внутренние органы. Проблема постановки корректного диагноза осложняется тем, что в большинстве случаев грибовидный микоз клинически и/или гистопатологически мимикрирует под доброкачественные воспалительные заболевания кожи. Поэтому болезнь зачастую выявляется в запущенной форме.
- Могамулизумаб (mogamulizumab) — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, таргетированное на клетки, экспрессирующие C-C-рецептор хемокина 4 (CCR4). Последний, будучи сопряженным с G-белком рецептором (GPCR) для хемокинов, вовлечен в процесс миграции лимфоцитов к различным органам. In vitro показано, что могамулизумаб, связываясь с клетками-мишенями, запускает (благодаря своей дефукозилированой гликоинженерной конструкции) антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC), что приводит к истощению пула (деплеции) указанных клеток. CCR4 экспрессирует на поверхности некоторых злокачественных T-клеток, а также регуляторных T-клеток (Treg) и подмножества T-хелперов типа 2 (Th2).
Подробности
В Японии могализумаб был одобрен в марте 2012 года для лечения рецидивирующей или рефрактерной CCR4-положительной T-клеточной лимфомы/лейкемии взрослых (ATCLL). В марте 2014 года препарат расширил спектр показаний, подключив рецидивирующую или рефрактерную CCR4-положительную кожную T-клеточную лимфому. В 2017 году «Потилигио» заработал немного: 1,9 млрд иен (17 млн долларов).
Клинические исследования MAVORIC фазы III проверили эффективность и безопасность «Потилигио» среди 372 взрослых пациентов с грибовидным микозом или синдромом Сезари — на стадии IB–II (38% испытуемых), III (10%) и IV (52%), — уже прошедших не менее одной линии системной терапии (медианных три линии). Участникам назначали либо могализумаб, либо «Золинза» (Zolinza, вориностат) — ингибитор гистондеацетилаз HDAC1, HDAC2, HDAC3 и HDAC6 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.). Испытания включали больных вне зависимости от статуса опухолевой экспрессии CCR4, но исключали людей с гистологической трансформацией, проходивших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток за 90 дней до начала исследований, с аутоиммунным заболеванием в активной форме или инфекцией на активной стадии.
В группе могализумаба продемонстрировано существенное продление выживаемости без прогрессирования (PFS) в сравнении с группой вориностата: медианных 7,6 месяцев против 3,1 месяцев. Таким образом, «Потилигио» обеспечил 47-процентное относительное снижение риска прогрессирования заболевания или смертельного исхода (ОР 0,53 [95% ДИ: 0,41–0,69]; p<0,001). Подтвержденная частота общего ответа составила 28% против 5% (p<0,001). Длительность общего ответа вышла на медианных 13,9 месяцев против 9,0 месяцев.
В марте 2008 года «Амджен» (Amgen) лицензировала могамулизумаб (KW-0761) для неонкологических показаний и проверила молекулу на пациентах с астмой: считается, что CD4+ T-лимфоциты вовлечены в ее патологический процесс. В апреле 2014-го соглашение было разорвано.
В июле 2014 года «АстраЗенека» (AstraZeneca) договорилась с «Кёва Хакко Кирин» об изучении сочетания могамулизумаба с блокатором PD-1 дурвалумабом (durvalumab, MEDI4736) или блокатором CTLA-4 тремелимумабом (tremelimumab) в терапии различных солидных опухолей.
В сентябре 2014 года «Пфайзер» (Pfizer) заключила соглашение с «Кёва Хакко Кирин» на предмет выяснения терапевтического противоопухолевого потенциала комбинации могамулизумаба с экспериментальным полностью человеческим моноклональным антителом PF-05082566, стимулирующим сигнализацию через белок 4-1BB (CD-137), участвующим в регуляции активации иммунных клеток, их пролиферации и выживании. Впрочем, партнерство так и не получило должной отдачи.
В июле 2015 года «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) и «Кёва Хакко Кирин» начали сотрудничать в задаче тестирования сочетания могамулизумаба с PD-1-блокатором «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) в лечении распространенных или метастатических солидных опухолей.
«Кёва Хакко Кирин» самостоятельно обкатывает против солидных опухолей коктейль из могамулизумаба и KHK2455, ингибитора IDO1.
