Главное
«Кариофарм терапьютикс» (Karyopharm Therapeutics) расширила спектр показаний лекарственного препарата «Эксповио» (Xpovio, селинексор). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) разрешило применять «Эксповио» в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном для лечения взрослых пациентов со множественной миеломой, уже прошедшей хотя бы одну линию терапии.
Переход «Эксповио» в разряд лекарств, пригодных для терапии множественной миеломы на ранних стадиях ее развития, — важное событие равно как для самой «Кариофарм», так и врачебно-пациентского сообщества, со все возрастающим нетерпением ожидающего появления новых способов лечения этого заболевания, которое, несмотря на обширный арсенал препаратов, по-прежнему остается неисцелимым.
«Эксповио» дебютировал в июле 2019 года, получив одобрение FDA для сочетанного с дексаметазоном лечения рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломы у взрослых пациентов, заболевание которых уже прошло не менее четырех линий терапии и которое оказалось рефрактерным как минимум к двум протеасомным ингибиторам, минимум двум иммуномодуляторам, а также моноклональному антителу против CD38.
Через год, в конце июня 2020-го, «Эксповио» обрел себя в терапии взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной диффузной B-крупноклеточной лимфомы (DLBCL), включая возникшую по причине фолликулярной лимфомы, — после прохождения не менее двух линий системной терапии.
«Эксповио»: эффективность селинексора в терапии множественной миеломы
Клиническое исследование BOSTON (NCT03110562) фазы III (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) привлекло взрослых пациентов (n=402) со множественной миеломой, уже прошедшей от 1 до 3 линий терапии.
Если участник ранее получал бортезомиб или другой протеасомный ингибитор, он должен был отвечать всем нижеследующим критериям для включения в испытание:
- достигнутый в ходе лечения лучший ответ — как минимум частичный ответ (PR);
- не было фактов прерывания терапии ввиду токсичности, характеризовавшейся тяжелой (и хуже) степенью выраженности;
- после терапии прошло хотя бы 6 месяцев.
Исходные показатели пациентов: медиана возраста 67 лет (межквартильный размах [IQR] 59–73), медиана времени от постановки диагноза множественной миеломы 3,7 года (IQR 2,3–5,5), высокорисковые цитогенетические аномалии у 48% участников, медианное число полученных линий терапии 2 (1–2), 19% прошли 3 линии терапии, 35% прошли процедуру трансплантации стволовых клеток. Среди ранее применяемых лекарственных средств: леналидомид (38% испытуемых) и протеасомные ингибиторы (76%), включая бортезомиб (69%).
Пациентам назначали либо комбинацию из бортезомиба и дексаметазона, либо ее же, но с добавлением селинексора. Лечение продолжалось до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Первичная конечная точка была установлена выживаемостью без прогрессирования (PFS).
По прошествии медианного периода наблюдений в 13,2 месяца (IQR 6,2–19,8) в группе селинексора и 16,5 месяца (IQR 9,4–19,8) в группе контроля установлено, что добавление «Эксповио» к стандартной терапии множественной миеломы обеспечило статистически значимое продление показателя PFS: 13,93 месяца (95% ДИ: 11,73–NE) — против 9,46 месяца (95% ДИ: 8,11–10,78).
Подключение селинексора привело к 30-процентному снижению риска прогрессирования заболевания или смертельного исхода: отношение рисков (hazard ratio, HR) 0,70 (95% ДИ: 0,53–0,93), p=0,0075.
Частота общего ответа (ORR) и его глубина оказались существенно выше и лучше в группе «Эксповио». Так, лечение множественной миеломы с добавлением силенексора определило ответ у 76,4% пациентов (95% ДИ: 69,8–82,2) — против 62,3% (95% ДИ: 55,3–68,9) в группе стандартной терапии: отношение шансов (odds ratio, OR) 1,96 (95% ДИ: 1,3–3,1), p=0,0012.
Очень хороший частичный ответ (VGPR) или лучший (отражает более чем 90-процентное уменьшение различных маркеров множественной миеломы) засвидетельствован у 44,6% больных (95% ДИ: 37,5–51,9) в группе «Эксповио» — против 32,4% (95% ДИ: 26,0–39,2) в контрольной: OR 1,66 (95% ДИ: 1,1–2,5), p=0,0082.
Что примечательно, пропорция испытуемых, столкнувшихся со стабилизацией заболевания (SD) или прогрессированием заболевания (PD), была ниже среди получавших селинексор: 13,3% (95% ДИ: 8,9–18,9) — против 24,2% (95% ДИ: 18,5–30,6).
Медианное время до первого частичного ответа (PR) или лучшего составило 1,1 месяца (IQR 0,8–1,6) — против 1,4 месяца (IQR 0,8–1,6). Медианная длительность ответа (DoR) получилась равной 20,3 месяца (95% ДИ: 12,5–NE) — против 12,9 месяца (95% ДИ: 9,3–15,8): HR 0·81 (95% ДИ: 0,56–1,17), p=0,1364.
«Эксповио» отсрочил необходимость в переходе к следующему курсу лечения: медиана времени до очередной противомиеломной линии терапии вышла к 16,1 месяца (95% ДИ: 13,9–NE) — против 10,8 месяца (95% ДИ: 9,8–13,4): HR 0,66 (95% ДИ: 0,50–0,86), p=0,0012.
Медиана общей выживаемости (OS) в группе селинексора еще не достигнута (медиана наблюдений 17,3 месяца [IQR 12,9–20,3]). В группе стандартной терапии она отметилась на уровне 25 месяцев (95% ДИ: 23,5–NE) [медиана наблюдений 14,4 месяца (IQR 14,4–20,5)]. Показатель HR составил 0,84 (95% ДИ: 0,57–1,23), p=0,1852.
«Эксповио», согласуясь с исходами во всей популяции, наделил терапевтическими преимуществами подгруппы пациентов, если говорить о снижении риска прогрессирования множественной миеломы или смертельного исхода:
- возраст 65 лет и старше: HR 0,55 (95% ДИ: 0,37–0,83);
- с высокорисковыми цитогенетическими аномалиями: HR 0,67 (95% ДИ: 0,45–0,98);
- прошедших 1 линию терапии: HR 0,63 (95% ДИ: 0,41–0,95);
- прежде получивших леналидомид: HR 0,63 (95% ДИ: 0,41–0,97).
«Эксповио» вывел частоту общего ответа на статистически более значимый уровень среди следующих подгрупп пациентов:
- возраст 65 лет и старше: 76,1% (95% ДИ: 67,0–83,8) — против 64,4% (95% ДИ: 55,6–72,5); OR 1,77 (95% ДИ: 1,1–2,5), p=0,0243;
- с высокорисковыми цитогенетическими аномалиями: 77,3% (95% ДИ: 67,7–85,2) — против 55,8% (95% ДИ: 45,2–66,0); OR 2,70 (95% ДИ: 1,4–5,0), p=0,0008;
- с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин: 79,2% (95% ДИ: 65,9–89,2) — против 56,7% (95% ДИ: 43,2–69,4); OR 2,92 (95% ДИ: 1,3–6,7), p=0,0055;
- прошедших 1 линию терапии: 80·8% (95% ДИ: 71,7–88,0) — против 65,7% (95% ДИ: 55,4–74,9); OR 2,20 (95% ДИ: 1,2–4,2), p=0,0082;
- прежде получивших бортезомиб: 77,6% (95% ДИ: 69,9–84,4) — против 59,3% (95% ДИ: 50,8–67,4); OR 2,38 (95% ДИ: 1,4–4,0), p=0,0005;
- прежде получивших леналидомид: 67,5% (95% ДИ: 55,9–77,8) — против 53,2% (95% ДИ: 41,5–64,7); OR 1,83 (95% ДИ: 0,9–3,5), p=0,035.
«Эксповио»: безопасность селинексора в терапии множественной миеломы
Благодаря тому, что схема из селинексора, бортезомиба и дексаметазона предполагает назначение бортезомиба один раз неделю (вместо двух, как при стандартной терапии), снижена частота побочных реакций в виде сенсорной, моторной и вегетативной нейропатии, которая, к слову, может оказаться необратимой. С таковой столкнулись 32% пациентов — против 47%.
Среди наиболее распространенных негативных явлений тяжелой или жизнеугрожающей степени выраженности при назначении селинексора, бортезомиба и дексаметазона: тромбоцитопения (у 39% испытуемых — против 17% в группе контроля), усталость (13% — против 1%), анемия (16% — против 10%), пневмония (12% — против 10%).
«Эксповио»: механизм действия селинексора
Экспортин 1 (XPO1, CRM1) представляет собой один из восьми известных у млекопитающих кариоферинов — белков, занимающихся транспортом молекул между цитоплазмой и ядром клетки. XPO1 содействует транспорту из ядра в цитоплазму рРНК, мяРНК, некоторых мРНК и более чем двух сотен протеинов, включая почти все онкосупрессоры (например, p53, p73, FOXO3a, IκB, pRb, BRCA1, PP2A). Наблюдаемая при множественной миеломе и других онкологических заболеваниях сверхэкспрессия XPO1 приводит к усилению экспорта онкосупрессоров из ядра, тем самым позволяя раковым клеткам уходить от геномного надзора и регуляции клеточного цикла. Кроме того, XPO1 в комплексе с фактором трансляции eIF4E осуществляет транспорт мРНК различных онкопротеинов (например, c-Myc, Bcl-2, Bcl-6, Bcl-xL, MDM2, циклин D1) в цитоплазму, способствуя синтезу последних на рибосомах.
Пероральный селинексор (selinexor, KPT-330) — первый на рынке представитель селективных ингибиторов ядерного экспорта (SINE). Селинексор избирательно блокирует XPO1, образуя медленно обратимую ковалентную связь. Для этого молекула связывается с Cys528-остатком в грузовом кармане XPO1. Ингибирование XPO1 отражается удержанием, накоплением и функциональной активацией белков-онкосупрессоров в ядре и предотвращением трансляции мРНК онкопротеинов в цитоплазме. Итогом становится селективное индуцирование апоптоза злокачественных клеток.
«Эксповио»: что дальше
«Кариофарм» многое поставила на селинексор, и потому продолжает заниматься его обширной клинической проверкой, в том числе за пределами множественной миеломы. Не исключено, уникальный механизм действия селинексора органично дополнит любую фармакотерапию, направленную на борьбу с онкологическими заболеваниями, включая солидные опухоли.
Множественная миелома
Клиническое испытание STOMP (NCT02343042) фазы Ib/II: рецидивирующая и/или рефрактерная множестванная миелома — проверяется оправданность добавления селинексора с дексаметазоном к стандартным противомиеломным препаратам, таким как «Ревлимид» (Revlimid, леналидомид), «Помалист»/«Имновид» (Pomalyst/Imnovid, помалидомид), «Велкейд» (Velcade, бортезомиб), «Кипролис» (Kyprolis, карфилзомиб), «Нинларо» (Ninlaro, иксазомиб), «Эмплисити» (Empliciti, элотузумаб), «Дарзалекс» (Darzalex, даратумумаб), а также новейший «Бленреп» (Blenrep, белантамаб мафодотин). Изучается комбинация из селинексора и леналидомида для первоочередного лечения множественной миеломы.
Диффузная B-крупноклеточная лимфома
Клиническое испытание XPORT-DLBCL-030 (NCT04442022) фазы II/III: рецидивирующая и/или рефрактерная диффузная B-крупноклеточная лимфома (DLBCL) среди пациентов, которые не могут пройти процедуру гемопоэтической трансплантации стволовых клеток или лечиться CAR-T-терапией — тестируется селинексор вкупе с ритуксимабом, гемцитабином, дексаметазоном и цисплатином (R-GDP);
Клиническое испытание XPORT-DLBCL-025 (NCT04607772) фазы I/II: рецидивирующая и/или рефрактерная DLBCL — обкатываются сочетания селинексора с различными препаратами, включая «Поливи» (Polivy, полатузумаб ведотин), «Имбрувика» (Imbruvica, ибрутиниб), «Монджуви» (Monjuvi, тафаситамаб), «Венклекста»/«Венкликсто» (Venclexta/Venclyxto, венетоклакс).
Миелофиброз
Клиническое испытание XPORT-MF-035 (NCT04562870) фазы II: первичный миелофиброз или вторичный миелофиброз, развившийся вследствие истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии, который характеризуется рецидивиром, рефрактерностью или интолерантностью к не менее чем 6-месячному назначению ингибитора Янус-киназы (JAK) — монотерапия селинексором.
Клиническое испытание XPORT-MF-034 (NCT04562389) фазы I/II: прежде нелеченный миелофиброз (первичный или вторичный) — проверяется селинексор с «Джакафи»/«Джакави» (Jakafi/Jakavi, руксолитиниб).
Липосаркома
Клиническое испытание SEAL (NCT02606461) фазы II/III: неоперабельная распространенная дифференцированная липосаркома, прошедшая 2–5 линий системной терапии — монотерапия селинексором.
Рак эндометрия
Клиническое испытание SIENDO (NCT03555422) фазы III: распространенный или рецидивирующий рак эндометрия (эндометриоидного, серозного или недифференцированного типа, карциносаркома матки), прошедший комбинированную химиотерапию (таксан и платиносодержащий препарат) — поддерживающая терапия селинексором.
Немелкоклеточный рак легкого или колоректальный рак
Клиническое испытание SPRINT (NCT04256707) фазы I/II: распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) или колоректальный рак — исследуется селинексор с доцетакселом, «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб) или химиопрепаратами FOLFIRI.
Глиобластома
Клиническое испытание KING (NCT01986348) фазы II: глиобластома (все гистологические варианты), рецидивировавшая после облучения и назначения темозоломида: монотерапия селинексором (в том числе с хирургическим вмешательством).
Клиническое испытание XPORT-GBM-029 (NCT04421378) фазы I/II: прежде нелеченная или рецидивирующая глиобластома (все гистологические варианты): назначается селинексор вместе с либо облучением, либо облучением и темозоломидом, либо ломустином.
Дополнительные материалы
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Эксповио» (Xpovio, селинексор) в США. [PDF]
Once-per-week selinexor, bortezomib, and dexamethasone versus twice-per-week bortezomib and dexamethasone in patients with multiple myeloma (BOSTON): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2020 Nov 14;396(10262):1563-1573. [PDF] [источник]
FDA Approval of XPOVIO® (Selinexor) as a Treatment for Patients with Multiple Myeloma After At Least One Prior Therapy. December 18, 2020. [PDF]
Investor Conference Call: American Society of Hematology (ASH) 2020. December 8, 2020. [PDF]
Investor Conference Call: Phase 3 SEAL Data. November 20, 2020. [PDF]
Karyopharm Therapeutics. Corporate Presentation. December 21, 2020. [PDF]
