Главное
«Акига» (Akeega, нирапариб + абиратерон) — новый комбинированный лекарственный препарат, предназначенный для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы с мутациями BRCA1/2 (генеративными и/или соматическими) в том случае, если химиотерапия клинически не показана.
«Акига», ориентированный на терапию взрослых пациентов, применяется вместе с кортикостероидом преднизоном или преднизолоном.
«Акига», за разработкой которого стоит «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), разрешен Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) в конце апреля 2023 года.
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Акига» в середине августа 2023 года. Американский регулятор позиционировал препарат несколько иначе: для комбинированного с преднизоном лечения взрослых пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы с вредными или предположительно вредными BRCA-мутациями.
Сочетание из нирапариба (niraparib), PARP-ингибитора, и абиратерона (abiraterone), CYP17-ингибитора, на фоне преднизона существенно улучшает выживаемость без рентгенографического прогрессирования, если сравнивать со стандартным лечением.
«Акига»: механизм действия нирапариба с абиратероном
Метастатический кастрационно-резистентный рак простаты (мКРРП) остается смертельно опасным заболеванием, что подчеркивает необходимость поиска новых методов лечения [1] [2] [3].
Изменения в генах, связанных с репарацией посредством гомологичной рекомбинации (HRR), которые присутствуют приблизительно в 30% случаев мКРРП, ассоциированы с плохим прогнозом и резистентностью к нынешней стандартной системной терапии [4] [5] [6] [7] [8].
Вредные альтерации генов, особенно BRCA1/2, обусловливают сенсибилизацию клеток рака простаты к препаратам, ингибирующим поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP), и осуществляют это через механизм синтетической летальности [4] [9]. Ингибирование сигнализации рецептора андрогена (AR) также может привести к снижению экспрессии генов репарации ДНК и сенсибилизировать клетки рака простаты к PARP-ингибированию [10] [11].
На основании вышеизложенного высказано предположение, что одновременное воздействие на оба онкогенных пути способно улучшить клинические исходы у пациентов как с HRR-альтерациями, так и без таковых [10] [12].
«Зеюла» (Zejula, нирапариб), мощный и высокоселективный ингибитор PARP1 и PARP2, одобрен для поддерживающего лечения распространенного эпителиального рака яичника, фаллопиевой трубы или первичного перитонеального рака, в том числе с BRCA-мутациями. «Зеюла» продвигает «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline), в январе 2019 года за 5,1 млрд долларов купившая «Тисаро» (Tesaro), оригинатора нирапариба. Ранее, в апреле 2016 года, «Тисаро» лицензировала нирапариб «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) по показанию рака простаты.
«Зитига» (Zytiga, абиратерон), ингибитор CYP17, подавляющий AR-сигнализацию, используется в сочетании с преднизоном в лечении мКРРП и метастатического высокорискового кастрационно-чувствительного рака простаты.
«Акига»: эффективность и безопасность
Клиническое исследование MAGNITUDE (NCT03748641) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, с группой активного сравнения, многоцентровое, международное) охватило взрослых мужчин (n=423) с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы.
Среди ключевых требований: исключались пациенты, ранее проходившие системную терапию по метастатическому показанию, хотя абиратерон с преднизоном всё же были разрешены, если курс лечения не продолжался свыше 4 месяцев; были включены те, кто прежде получал доцетаксел либо ингибиторы андрогенового рецептора (AR) в условиях метастатического кастрационно-чувствительного рака простаты или неметастатического кастрационно-резистентного рака простаты.
Испытуемым назначали либо стандартное лечение, составленное из абиратерона и преднизона, либо экспериментальное, представленное комбинацией из абиратерона, преднизона и нирапариба, — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Все участники получали аналог гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH) или прошли билатеральную орхиэктомию.
Среди исходных характеристик участников: медианный возраст 68 лет (43–100), причем 66% были в возрасте 65 лет и старше; 24% ранее получили доцетаксел, 5% — прошли AR-таргетированную терапию, 26% — получили абиратерон с преднизоном; у 37% отмечалось метастазирование только в костях и у 21% оно затрагивало висцеральные органы; мутации BRCA1 были у 7%, мутации BRCA2 — у 78%, мутации BRCA в комбинации с другими HRR-генами (ATM, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, HDAC2 или PALB2) — у 15%.
Оценка эффективности проводилась в когорте пациентов (n=225) с альтерациями генов, ответственных за репарацию путем гомологичной рекомбинации (HRR).
Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена радиографической выживаемостью без прогрессирования (rPFS).
По прошествии наблюдений на протяжении медианных 18,6 месяца (0,3–29,0) подгруппа пациентов с мутациями BRCA1/2, получавшая препарат «Акига», продемонстрировала медиану rPFS на уровне 16,6 месяца (95% ДИ [здесь и далее]:13,9–NE) — против 10,9 месяца (8,3–13,8) в контрольной группе.
Добавление нирапариба к стандартному лечению обеспечило статистически значимое (p=0,0014) снижение риска смерти или прогрессирования заболевания на 47%: отношение риска (hazard ratio [HR] 0,53 [0,36–0,79]).
Эксплоративный анализ общей выживаемости (OS) установил этот показатель в пределах медианных 30,4 месяца (27,6–NE) — против 28,6 месяца (23,8–33,0). Снижение риска смертельного исхода составило 21%: HR 0,79 (0,55–1,12).
Последующий этап наблюдений на протяжении медианных 24,8 месяца за пациентами с мутациями BRCA1/2 определил медиану rPFS на точке 19,5 месяца — против 10,9 месяца. Снижение риска смерти или прогрессирования заболевания составило 45%: HR 0,55 (0,39–0,78; p=0,0007).
Зарегистрирована тенденция к улучшению общей выживаемости. Так, согласно первичному стратифицированному анализу и многофакторному анализу, который учел несбалансированность исходных характеристик пациентов, снижение риска смерти составило соответствующих 12% и 32%: HR 0,88 (0,58–1,34; p=0,5505) и HR 0,68 (0,45–1,05; p=0,0793).
Комбинированное лечение из абиратерона, преднизона и нирапариба поспособствовало улучшению таких показателей, как время до перехода к цитотоксической химиотерапии (TCC) и время до симптоматического прогрессирования заболевания (TSP). Назначение препарата «Акига» привело к статистически значимой отсрочке времени до наступления вышеуказанных событий.
Так, если в группе пациентов, получавших стандартное лечение, показатели TCC и TSP вышли к медианным 23,6 и 27,3 месяца, то в группе препарата «Акига» медианное значение достигнуто не было. Соответствующее снижение рисков составило 46% и 44%: HR 0,54 (0,35–0,85; p=0,0071) и HR 0,56 (0,35–0,90; p=0,0152).
«Акига» отсрочил время до момента усиления интенсивности болевого синдрома и его негативного влияния на качество жизни на соответствующих 30% и 33%: HR 0,70 (0,44–1,12; p=0,1338) и HR 0,67 (0,40–1,12; p=0,1275).
С позиции профиля безопасности добавление нирапариба привело к росту частоты ряда нежелательных явлений, включая анемию (у 50% пациентов против 23% в группе контроля), гипертонии (33% против 22%), запоры (33% против 16%).
