Главное
«Даниелза» (Danyelza, накситамаб) — новый лекарственный препарат, разработанный «Уаймабс терапьютикс» (Y-mAbs Therapeutics) и предназначенный для лечения рецидивирующей или рефрактерной высокорисковой нейробластомы с диссеминацией в кости или костный мозг у детей (от 1 года) и взрослых, которые продемонстрировали частичный ответ, минимальный ответ или стабилизацию заболевания после предшествовавшей терапии.
«Даниелза» применяется вместе с гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF).
«Даниелза» одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в условном порядке, то есть новинке еще предстоит окончательно подтвердить собственную терапевтическую эффективность.
Что такое нейробластома
Нейробластома — злокачественная опухоль из примордиальных (первичных) клеток симпатической нервной системы. Нейробластома является самым распространенным типом внечерепных солидных опухолей у детей. Чаще всего поражаются мозговое вещество надпочечников и околопозвоночная область. Нейробластома, будучи клинически гетерогенным заболеванием, характеризуется весьма вариабельными исходами: от спонтанной опухолевой регрессии до агрессивного устойчивого к терапии течения.
Лечение нейробластомы осуществляется сообразно тому, как заболевание классифицировано по системе стратификации рисков (исходя из комплекса гистологических показателей, степени опухолевой дифференцировки, наличия хромосомных аберраций, генных амплификаций и мутаций, геномных альтераций), прогнозирующей клинические исходы. Так, если речь идет о высокорисковой нейробластоме, то применяют интенсивный мультимодальный подход, включающий три фазы: индукционную (химиотерапия, хирургическая резекция), консолидирующую (миелоаблативная химиотерапия с аутологичным спасением и трансплантацией стволовых клеток, лучевая терапия), поддерживающую (дифференцирующая терапия [изотретиноин], иммунотерапия).
«Даниелза»: эффективность лечения нейробластомы препаратом накситамаб
Регулятор вынес положительный вердикт в отношении накситамаба, отталкиваясь от промежуточных результатов, собранных в двух клинических испытаниях, которые оценили безопасность и эффективность «Даниелза». Участники в амбулаторных условиях получали накситамаб вкупе с GM-CSF — 3 раза в неделю с промежутком в 1 месяц между циклами.
Продолжающееся клиническое исследование NCT03363373 фазы II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международные) охватывает пациентов в возрасте от 1 года с высокорисковой нейробластомой, которая метастатически локализована в костях и/или костном мозге и которая характеризуется либо первичной рефрактерностью к лечению, либо неполным ответом на резервную терапию: в обоих случаях речь идет о стабилизации заболевания, минимальном ответе или частичном ответе. Пациенты с прогрессирующим заболеванием исключались.
Исходные характеристики 22 испытуемых, включенных в анализ эффективности лечения:
- рефрактерное заболевание у 64%, рецидивирующее — у 36%;
- медиана возраста 5 лет (3–10);
- мужчин 59%;
- MYCN-амплификация у 14%;
- нейробластома на IV стадии у 86%;
- места диссеменирования: только в костях у 59%, только в костном мозге у 9%, в костях и костном мозге у 32%;
- предшествовавшая терапия включала: хирургическое вмешательство (91% участников), химиотерапию (95%), облучение (36%), аутологичную трансплантацию стволовых клеток (18%), применение анти-GD2-антител (18%).
К первичной конечной точке, установленной частотой общего ответа (ORR), вышли 45% (95% ДИ: 24–68; n=9/22) испытуемых, при этом у 36% засвидетельствован полный ответ (CR), а у оставшихся 9% — частичный ответ (PR).
Медиана длительности ответа (DoR) получилась равной 6,2 месяца (95% ДИ: 4,9–NE), притом что ответ на лечение на протяжении 6 месяцев и дольше показали 30% человек.
Обновленные данные следующие:
- лечение 24 пациентов с рецидивирующей и/или рефрактерной высокорисковой нейробластомой при помощи накситамаба привело к ORR на уровне 79% (95% ДИ: 58–93; n=19/24), в том числе полному ответу у 71% (95% ДИ: 49–87);
- у 16 пациентов с первично рефрактерным заболеванием показатель ORR составил 88% (95% ДИ: 62–98; n=14/16), включая CR 81% (95% ДИ: 54–96);
- у 8 пациентов с неполным ответом на резервную терапии ORR и CR вышли к 63% (95% ДИ: 24–91) и 50% (95% ДИ: 16–84);
- почти все пациенты (n=13/14), у которых нейробластома метастазировала в костный мозг, полностью избавились от метастазов;
- медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) остановилась на 42 неделях (95% ДИ: 26–NE).
Продолжающееся клиническое исследование NCT01757626 фазы I/II (нерандомизированное, открытое) пригласило вышеописанную популяцию пациентов.
Исходные характеристики 38 испытуемых, включенных в анализ эффективности лечения:
- рецидивирующее заболевание у 55%; рефрактерное — у 45%;
- медиана возраста 5 лет (2–23);
- мужчин 50%;
- MYCN-амплификация у 16%;
- нейробластома на IV стадии у 95%;
- места диссеменирования: только в костях у 50%, только в костном мозге у 11%, в костях и костном мозге у 39%;
- предшествовавшая терапия включала: хирургическое вмешательство (100% участников), химиотерапию (100%), облучение (47%), аутологичную трансплантацию стволовых клеток (42%), применение анти-GD2-антител (58%).
Показатель ORR зафиксирован для 34% (95% ДИ: 20–51; n=13/38) испытуемых, включая CR 26% и PR 8%. Медиана DoR еще не установилась, но ответ на лечение длительностью от 6 месяцев отмечен у 23% пациентов.
Обновленные данные следующие:
- среди 28 пациентов с первично рефрактерной высокорисковой нейробластомой: ORR 78%, выживаемость без прогрессирования (PFS) на протяжении 2 лет у 50% пациентов;
- среди 35 пациентов с рецидивирующей нейробластомой, резистентной к резервной терапии: ORR 37%, двухлетний показатель PFS у 36%;
- среди 44 пациентов с высокорисковой нейробластомой, показавшей вторую (или даже более позднюю по счету) полную ремиссию и при отсутствии признаков заболевания, поддерживающая терапия накситамабом вместе с GM-CSF обеспечила двухлетний показатель PFS у 52%.
«Даниелза»: безопасность лечения нейробластомы препаратом накситамаб
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Даниелза» снабжена «чернорамочным» предупреждением, поскольку назначение накситамаба может привести к серьезным побочным реакциям, связанным с его инфузиями, таким как остановка сердца, анафилаксия, гипотензия, бронхоспазм, стридор.
С такими явлениями (любой степени тяжести) столкнулись 94–100% пациентов, притом что в тяжелой форме они проявились у 32–68%, а в серьезной — у 4–18%.
Вот почему перед каждым вливанием накситамаба рекомендована премедикация: внутривенные кортикостероиды перед первой инфузией «Даниелза» и их же при последующих вливаниях, если они сопровождаются проблемами. Кроме того, перед каждой инфузией назначают антигистаминное, H2-антагонист, парацетамол и противорвотное.
Применение «Даниелза» также способно вызвать тяжелую нейротоксичность, в том числе сильную нейропатическую боль, поперечный миелит, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS).
Нейропатическая боль (любой степени тяжести) нашла 94–100% пациентов: боль в области живота, в костях, шее, конечностях.
Для купирования нейропатической боли рекомендована премедикация: заблаговременным габапентином, а затем пероральными и внутривенными опиоидами — соответственно непосредственно перед и в ходе вливания накситамаба.
«Даниелза»: механизм действия накситамаба
Накситамаб (naxitamab, Hu3F8) — гуманизированное моноклональное антитело, нацеленное на опухолеассоциированный антиген человека GD2. Последний, являясь дисиалоганглиозидом, ограничено экспрессирует в нормальных тканях мозжечка и периферических нервах и высоко экспрессирует на опухолях нейроэктодермального происхождения, таких как нейробластома и меланома. Накситамаб стимулирует антителозависимую клеточноопосредованную цитотоксичность (ADCC) против опухолевых клеток, экспрессирующих GD2.
Накситамаб характеризуется, как утверждается, более сильным связыванием GD2, нежели другие анти-GD2-антитела. Так, в отличие от химерного моноклонального антитела «Унитуксин»/«Карзиба» (Unituxin/Qarziba, динутуксимаб) авторства «Юнайтед терапьютикс» (United Therapeutics), в 2015 году одобренного FDA и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) для второлинейной терапии высокорисковой нейробластомы у детей — в комплексе GM-CSF, интерлейкином 2 (IL-2) и 13-цис-ретиноевой кислотой (изотретиноин), —накситамаб обладает сниженной иммуногенностью (позволяет без проблем повторять лечение), усиленным ADCC-эффектом, сокращенным временем внутривенных инфузий (30 минут вместо 10–20 часов), ослабленным бременем побочных реакций (таких как выраженная нейропатическая боль, анафилаксия и анафилактоидные реакции, иммунокомплексные заболевания). В итоге накситамаб вполне можно применять амбулаторно — отрицательный профиль безопасности динутуксимаба требует пребывания в стационаре минимум четыре дня каждый цикл лечения.
«Даниелза»: перспективы накситамаба
«Уаймабс» желает вывести накситамаб на уровень первоочередного лечения высокорисковой нейробластомы у детей, и для этого проводит клиническое испытание NCT03033303 фазы II, в котором тестирует этот препарат в сочетании с GM-CSF и изотретиноином — среди больных, вышедших к статусу первой ремиссии, под которой понимают полный ответ или очень хороший частичный ответ (VGPR). Гипотеза состоит в том, что экспериментальная терапия может надолго остановить рост нейробластомы.
Накситамаб также обкатывается в клиническом испытании NCT03189706 фазы II в ходе альтернативного лечения рецидивирующей и/или рефрактерной высокорисковой нейробластомы: проверку проходит комбинация «Даниелза» с GM-CSF и химиотерапевтическими иринотеканом и темозоломидом.
Не исключено, накситамаб (с GM-CSF) окажется пригоден в рамках терапии второй линии рецидивирующей остеосаркомы: клиническое испытание NCT02502786 фазы II среди пациентов со второй (или более поздней по счету) полной ремиссией надеется продлить ее и/или предотвратить рецидив заболевания.
Нейробластома: не менее сильные альтернативные лекарства
Омбуртамаб: целительная сила радиации
На лекарственном конвейере «Уаймабс» присутствует радиофармацевтический (лечебно-диагностический) экспериментальный препарат омбуртамаб (omburtamab, 8H9), ранее называвшийся буртомаб (burtomab). Это мышиное моноклональное антитело, таргетированное на поверхностный гликопротеин B7-H3, или CD276 (экспрессирует на опухолевых клетках и является иммунной контрольной точкой) и конъюгированное с радиоизотопным элементом — йодом-131 (131I), йодом-124 (124I) или лютецием-177 (177Lu). Омбуртамаб добирается до клеток-мишеней, доставляя к ним цитотоксическую дозу бета-излучения. B7-H3, будучи отрицательным регулятором T-клеточной активации, сверхэкспрессирует на определенных типах опухолевых клетках и различных иммунных клетках и отвечает за уход от иммунологического надзора, опухолевую инвазию и метастазирование.
Омбуртамаб проходит клиническую проверку в терапии следующих онкопатологий:
- NCT03275402 фазы II/III: нейробластома с метастазированием в центральную нервную систему или мозговые оболочки;
- NCT04022213 фазы II: десмопластическая мелкокруглоклеточная опухоль (DSRCT) и другие солидные опухоли брюшины;
- NCT04167618 фазы I/II: рецидивирующая или рефрактерная медуллобластома;
- NCT04315246 фазы I/II: солидные опухоли (первичный протоковый или дольковый рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, злокачественная меланома) с метастазированием в мозговые оболочки;
- NCT01502917 фазы I: непрогрессирующая диффузная глиома ствола головного мозга (DIPG), прошедшая облучение.
Ниватротамаб: двойная специфика
«Уаймабс» продвигает ниватротамаб (nivatrotamab, Hu3F8-BsAb) — полностью человеческое биспецифическое моноклональное антитело, таргетированное на GD2 и CD3-рецептооры в целях прецизионного перенаправления цитотоксических T-клеток к GD2-экспрессирующим опухолям. В доклинических испытаниях ниватротамаб продемонстрировал эффективность, в более чем 1000 раз усиленную по сравнению с обычными анти-GD2-антителами, включая накситамаб.
Ниватротамаб проходит клиническое исследование NCT03860207 фазы I/II в терапии рецидивирующих и/или рефрактерных нейробластомы, высокозлокачественной остеосаркомы и других GD2-положительных солидных опухолей.
Онковакцина против нейробластомы
Особый интерес «Уаймабс» лежит в стезе экспериментальной бивалентной противораковой вакцины, предназначенной для иммунизации пациентов с высокорисковой нейробластомой, ранее лечившихся накситамабом и вышедших к ремиссии. Вакцина, содержащая антигены GD2L и GD3L, стимулирует иммунную систему на выработку антител против GD2 и GD3, что должно предотвращать рецидив заболевания.
Вакцина, проходящая клиническое испытание NCT00911560 фазы I/II, уже засвидетельствовала должную результативность, показав двухлетние PFS и OS на уровне 44%±5% и 88%±4% и пятилетние — 36%±7% и 70%±8%.
Дополнительные материалы:
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Даниелза» (Danyelza, накситамаб) в США. [PDF]
Y-mAbs Therapeutics Company Presentation. [PDF]
