«АстраЗенека» (AstraZeneca) и «Мерк и Ко» (Merck & Co.) уведомили о благоприятных результатах позднестадийного клинического испытания, проверившего перволинейную терапию рака предстательной железы при помощи сочетания «Линпарзы» (Lynparza, олапариб) с «Зитигой» (Zytiga, абиратерон) и преднизоном.
Клиническое исследование PROpel (NCT03732820) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) привлекло взрослых мужчин с диагнозом метастатического кастрационно-резистентного рака простаты. Испытуемые не должны были ранее проходить какую-либо первоочередную терапию, включая химио- или гормональные препараты. Участникам назначали вышеуказанное экспериментальное лекарственное сочетание. Результаты сравнивались с применением стандартного лечения в виде абиратерона с преднизоном.
Согласно промежуточному анализу данных, добавление олапариба привело к статистически и клинически значимому улучшению первичной конечной точки, заявленной продлением выживаемости без рентгенографического прогрессирования (rPFS). Результаты по общей выживаемости (OS) еще не созрели, хотя уже наметились соответствующие тенденции к ее продлению.
Подробности будут раскрыты позже: скорее всего, в феврале 2022 года. Само же испытание продолжается.
Что примечательно, в исследование были включены пациенты как с наличием вредоносных (или потенциально вредоносных) генеративных или соматических мутаций генов, отвечающих за репарацию разрывов цепи ДНК путем гомологичной рекомбинации (HRR), так и без таковых. Известно, что патологические альтерации искомых генов определяют более агрессивное течение заболевания и повышенную летальность.
Олапариб (olaparib) является ингибитором поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP), включая PARP1, PARP2 и PARP3, — ферментов, необходимых для репарации одноцепочечных разрывов цепи ДНК. Механизм действия олапариба укладывается в концепцию синтетической летальности. Если упрощенно, подавление PARP результирует возникновением двухцепочечных разрывов ДНК. Да, в клетках есть гены, отвечающие за репарацию последних, однако если они, к примеру BRCA1 или BRCA2, уже мутировали, то нет возможности организовать репарацию посредством стандартной гомологичной рекомбинации. В итоге восстановление протекает альтернативными путями, включая негомологичное соединение концов. Это сопровождается появлением большого количества ошибок, увеличивающих геномную нестабильность, которая, достигая критического уровня, приводит к гибели опухолевых клеток.
Гипотеза была подтверждена одобрением «Линпарзы» для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака простаты с HRR-недостаточностью, который прогрессировал после назначения «Кстанди» (Xtandi, энзалутамид) и/или «Зитиги». Соответствующее клиническое исследование PROfound (NCT02987543) это доказало.
Любопытно, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) утвердило указанное применение «Линпарзы» при наличии мутаций любого из 14-ти генов, вовлеченных в HRR-путь, тогда как Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) согласилось на использование препарата лишь при наличии мутаций BRCA1/2.
Сейчас же «АстраЗенека» и «Мерк и Ко» пробуют вывести «Линпарзу» на качественно новый уровень — первоочередного лечения. И это должно принести дополнительные миллиарды долларов дохода, ведь с HRR-недостаточностью при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы сталкиваются 20–30% пациентов. Более того, поскольку благоприятные результаты PROpel оказались справедливыми и для пациентов без патологий HRR, шансы на успех регуляторного одобрения олапариба без оглядки на мутационный профиль прилично высоки.
