Фампридин при рассеянном склерозе: улучшение ходьбы и когнитивных способностей

Фампридин: неоднозначный баланс эффективности, безопасности, цены

Назначение фампридина пациентам с рассеянным склерозом положительно влияет на ходьбу, ловкость пальцев и когнитивные функции. Однако нельзя смело утверждать, что применение этого перорального лекарственного средства гарантированно окажет ярко выраженные и клинически значимые улучшения — они есть, но весьма скромны и проявляются далеко не у каждого.

Фампридин (fampridine), также известный как далфампридин (dalfampridine; альтернативное наименование позволяет не перепутать с фамотидином [famotidine]), одобрен в США (в январе 2010 года) и Европе (в июле 2011 года) под брендовыми названиями «Ампира» (Ampyra) и «Фампира» (Fampyra) и является единственным препаратом, разрешенным для улучшения ходьбы у пациентов с рассеянным склерозом. Под улучшением ходьбы понимается ее ускорение.

Ввиду потери патентной защиты фампридина, продвигаемого «Акорда терапьютикс» (Acorda Therapeutics) и «Байоджен» (Biogen), постепенно начали появляться его генерические копии. Впрочем, цена фампридина, в том числе в России, всё еще слишком высока, чтобы каждый пациент с рассеянным склерозом мог позволить себе купить фампридин. Даром что ли Национальный институт здравоохранения и совершенствования медицинской помощи Великобритании (NICE) высказался против использования фампридина для улучшения ходьбы: клиническая польза от препарата слишком незначительная, чтобы тратить на него деньги.

В начале декабря 2020 года в России был одобрен «Кинезиа» (Kinezia), дженерик фампридина. Его производством занимается «Валента Фарм» (Valenta Pharm), стоящая за выпуском мегапопулярного «Ингавирина» (Ingavirin), который в свое время настойчиво (но без предоставления должных научных доказательств) продвигался для профилактики коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2.

Цену «Кинезиа» никак нельзя назвать доступной. За упаковку препарата (10 мг № 54) аптечные учреждения просят сумму от 17,4 тыс. до 33 тыс. рублей; в среднем 21,1 тыс. рублей (на дату середины апреля 2021 года).

• К слову, формат упаковки «Кинезиа» не предполагает недельной кратности терапии. Поясним: срок от двух до четырех недель первоначального лечения является проверочным, позволяющим оценить, помогает ли фампридин, поскольку далеко не каждый пациент извлечет клинически значимую пользу от терапии. Оригинальные препараты «Ампира» и «Фампира» поставляются в упаковках по 60 и 56 таблеток.

• Как утверждает «Валента», на разработку клона фампридина ушло свыше восьми лет. Не является ли данный факт объективным обоснованием ценообразования «Кинезиа»?

Отсутствие впечатляющей терапевтической эффективности у фампридина наряду с его дороговизной и риском неприятных побочных реакций вынуждают принимать взвешенное и информированное решение об оправданности назначения этого лекарственного средства. Тем не менее резкая ограниченность иных доступных вариантов коррекции вышеуказанных симптоматических проявлений рассеянного склероза оставляет место для размышлений.

 

Механизм действия фампридина при рассеянном склерозе

В настоящее время не существует какой-либо терапии, которая бы доказанно раз и навсегда полностью излечивала рассеянный склероз. Терапия этого демиелинизирующего заболевания представлена препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза (ПИТРС), и симптоматическими лекарственными средствами. И хотя ПИТРС весьма эффективно справляются со сдерживанием рецидивов рассеянного склероза и отсрочивают его прогрессирование, они не в состоянии решить проблему ухудшения качества жизни. И потому есть резон попутно обращаться к препаратам, адресованным на купирование симптомов, возникающих в результате неврологических нарушений при рассеянном склерозе.

Фампридин (далфампридин) представляет собой вариант 4-аминопиридина (4-aminopyridine, 4-AP) в рецептуре замедленного высвобождения. Последний выступает блокатором липофильных калиевых каналов широкого спектра действия и связывается преимущественно с калиевыми каналами в открытом состоянии, локализованными в центральной нервной системе (ЦНС).

Механизм действия фампридина при рассеянном склерозе до конца не изучен. Как предполагается, блокада калиевых каналов приводит к уменьшению утечки ионного тока через них, что отражается продлением реполяризации и усилением потенциала действия в демиелинизированных аксонах. Другими словами, ЦНС обретает больше возможностей для проведения импульсов. Фампридин также увеличивает приток (инфлюкс) ионов кальция к пресинаптическим окончаниям, тем самым усиливая межнейронную и нервно-мышечную передачу в неповрежденных нервных волокнах.

Поскольку фампридин никак не взаимодействует с какими-либо ПИТРС, его назначение не зависит от приема последних и вполне может дополнять другие препараты для терапии рассеянного склероза.

 

Метаанализ #1 применения фампридина при рассеянном склерозе

Метаанализ, изучивший научные публикации вплоть до августа 2020 года, охватил 9 рандомизированных клинических испытаний, в которых исследовалось назначение фампридина в сравнении с плацебо при рассеянном склерозе среди 1691 пациентов. Средний возраст участников находился в диапазоне от 39,5 до 54,0 лет, применение фампридина осуществлялось сроком от 4 до 24 недель.

Как установлено, фампридин статистически значимо опередил плацебо, согласно следующим клиническим показателям:

• Субъективный опросник способности передвигаться (MSWS-12). Взвешенная разность средних (WMD) между получавшими фампридин и плацебо составила −3,68 балла (95% ДИ: −5,55 — −1,80) [p=0,0001; I²=0%].

• Тест на время прохождения 25 футов (T25FW). Назначение фампридина привело к повышению вероятности ответа на лечение (положительные результаты в трех из четырех последовательных проверок), если отталкиваться от фиксации времени, необходимого для прохождения короткой дистанции: относительный риск (relative risk, RR) 2,57 (95% ДИ: 1,04–6,33) [p=0,04; I²=79%].

• Тест на прохождение дистанции в течение 6 минут (6MW). Фампридин обеспечил улучшение результатов проверки на прохождение длинной дистанции: WMD 18,40 (95% ДИ: 1,30–35,51) [p=0,03; I²=0%].

• Тест с девятью отверстиями и стержнями (9-HPT). Применение фампридина результировало улучшением в ходе оценки функциональности рук, запястий и кистей: WMD 1,33 (95% ДИ: 0,60–2,05) [p=0,0004; I²=43%].

• Тест на сопоставление символов и цифр (SDMT). Фампридин улучшил когнитивные способности: WMD 4,47 (95% ДИ: 3,91–5,02) [p<0,00001; I²=13%].

Симптоматическая терапия при помощи фампридина сопровождалась повышенной вероятностью отрицательных побочных реакций. Так, с негативными явлениями столкнулись 67,6% пациентов, получавших фампридин, — против 61,4% в группах плацебо: RR 1,11 (95% ДИ: 1,05–1,18) [p=0,0006; I²=44%].

Спектр побочных реакций на фампридин широк: инфекции мочевыводящих путей, падения, бессонница, головная боль, астения, головокружение, тошнота, боли в спине, нарушение равновесия, инфекции верхних дыхательных путей, артралгия, кашель, назофарингит, парестезия, спастичность, перепады настроения, боли в желудке, головокружение, дрожь в руках, помутнение зрения, боль в глазах, боль в конечностях, судороги икроножных мышц, отечность, радикулит.

Следует понимать, что, во-первых, столь внушительный список вовсе не означает обязательное столкновение с каким-либо из указанных отрицательных эффектов терапии фампридином, и, во-вторых, степень тяжести таковых вполне может носить легко-умеренную форму.

 

Метаанализ #2 применения фампридина при рассеянном склерозе

Метаанализ, осуществивший поиск научной литературы вплоть до января 2019 года, включил 20 рандомизированных клинических испытаний, в которых проверялось применение фампридина или плацебо при рассеянном склерозе среди 2616 пациентов. Средний возраст участников укладывался в диапазон от 46,0 до 55,0 лет, назначение фампридина проводилось сроком от 2 до 24 недель.

Как установлено, назначение фампридина привело к статистически значимым терапевтическим преимуществам с точки зрения ходьбы на короткие дистанции (стандартизированная разность средних [SMD; здесь и далее] 1,23 [95% ДИ: 0,65–1,81]; I²=70%) и субъективной способности ходить (0,64 [0,27–1,02]; I²=81%).

Благотворные эффекты фампридина, оказываемые на мышечную силу и ходьбу на средние дистанции, статистически значимыми не были: соответственно 0,53 (−0,04 — +1,10; I²=0%) и 0,31 (−0,18 — +0,80; I²=0%).

Отмечено отсутствие статистически значимого терапевтического эффекта на высшие когнитивные функции (−0,07 [−0,58 — +0,45]; I²=0%) или способности к осуществлению деятельности руками (0,16 [−0,33 — +0,64]; I²=0%).

 

Метаанализ #3 применения фампридина при рассеянном склерозе

Метаанализ изучил результаты 31 рандомизированного клинического испытания, проверившего ингибиторы ацетилхолинэстеразы (донепезил, ривастигмин), стимуляторы ЦНС (пемолин, амфетамин, лиздексамфетамин, амфетаминовые смеси, метилфенидат, модафинил), препараты растительного происхождения (гингко билоба, босвеллия пильчатая [индийский ладан], тысячелистник обыкновенный [порезная трава]), фампридин и другие лекарственные средства (амантадин, мемантин, эритропоэтин, витамин D3, симвастатин, эстриол) в терапии когнитивных нарушений при рассеянном склерозе.

Как установлено, никакие из указанных лекарственных препаратов не оказывают существенного терапевтического эффекта на когнитивные способности пациентов с рассеянным склерозом, если исходить из различных методов оценки когнитивных функций. Однако фампридин всё же продемонстрировал положительное влияние в тестах SDMT: SMD 0,283 (95% ДИ: 0,015–0,550) [p=0,039; I²=12%]. Между тем назначение фампридина, напротив, негативно отразилось (хотя и статистически незначимым образом) на прохождение слухового теста на сложение в заданном темпе (PASAT), оценивающего степень нарушения когнитивной скорости обработки информации: SMD −0,055 (95% ДИ: −0,286 — +0,177) [p=0,643; I²=64%].

 

Метаанализ #4 применения фампридина при рассеянном склерозе

Метаанализ охватил 10 рандомизированных клинических испытаний фампридина в сравнении с плацебо, результаты которых были опубликованы вплоть до марта 2019 года и которые привлекли 2100 пациентов с рассеянным склерозом.

Продемонстрировано, что применение фампридина статистически значимо улучшает статус нарушения способности к передвижению: отношение шансов (odds ratio, OR) 2,73 (95% ДИ: 1,66–4,50) [p<0,001; I²=74%].

Назначение фампридина также придает статистически значимую прибавку к скорости ходьбы в рамках теста T24FW: SMD 3,08 [95%ДИ: 1,58–4,58) [p<0,001; I²=99%].

 

Помогает ли фампридин при рассеянном склерозе? Экспертные комментарии

Нарушение способности нормально передвигаться — один из самых распространенных симптомов у пациентов с рассеянным склерозом: с этим сталкиваются свыше 50% больных. Несмотря на то что проблемы с ходьбой оказывают существенное негативное влияние на качество жизни и способность к осуществлению повседневных бытовых задач, более чем 60% амбулаторных больных попросту игнорируются врачебным вниманием. Опять же, пациенты с рассеянным склерозом неохотно обращаются за медицинской помощью. Вот почему важно решать эту проблему.

Обобщенные данные метаанализа #1 позволили сделать вывод, что применение фампридина оказывает благоприятное воздействие на способность ходить у пациентов с рассеянным склерозом. Впрочем, терапевтическая эффективность фампридина получилась относительно скромной: считается, что минимальное клинически значимое изменение балла опросника MSWS-12 должно составлять 3,9–5,1 пункта. Фампридин до указанного порога не добрался. Тем не менее он показал, что его применение отражается некоторым улучшением способности к прохождению коротких и длинных дистанций.

Согласно результатам метаанализа #2, целительный эффект фампридина проявился в улучшении ходьбы, но только на коротких дистанциях. При этом препарат не оказал положительного влияния на силу мышц и их тонус, хотя и усилил субъективное чувство способности к ходьбе.

Метаанализ #4 сделал вывод, что фампридин улучшает способности к передвижению.

Многие пациенты с рассеянным склерозом испытывают слабость в конечностях, в том числе сопровождающуюся тремором, нарушением координации, потерей мышечного тонуса. В результате страдает повседневная жизнь: больным очень сложно одеваться, мыться и ухаживать за собой. Потеря самостоятельности приводит к асоциальности и безработице.

В метаанализе #1 обнаружено подтверждение, что назначение фампридина пациентам с рассеянным склерозом уменьшает время, затрачиваемое на прохождение теста 9-HPT, который оценивает ловкость рук. Но опять же препарату не удалось засвидетельствовать улучшения, которые можно было бы считать клинически значимыми: для этого фампридину надо было ускорить выполнение теста 9-HPT хотя бы на 4,4 секунды.

Данные метаанализа #2 говорят о том, что фампридин не усиливает возбудимость (чувствительность) периферических нервов и соответственно не приводит к улучшению контроля над поясом верхних конечностей.

От одной трети до двух третей пациентов с рассеянным склерозом сталкиваются с расстройством когнитивных функций. Когнитивные нарушения, такие как забывчивость, повышенная отвлекаемость, речевые затруднения, проблемы с концентрацией внимания, беспокойство, депрессия, невротизм, пониженная сознательность и многие другие, серьезно влияют на повседневную деятельность, связанную с выполнением рабочих обязанностей, вождением автомобиля, общим контролированием дел. Опять же, когнитивный дефицит приводит к недостаточной приверженности лечению рассеянного склероза.

В метаанализе #1 тест SDMT, оценивающий оперативную память, внимание, скорость и эффективность обработки информации, засвидетельствовал, что назначение фампридина отражается улучшением когнитивных способностей. Впрочем, клиническая эффективность и здесь оказалась посредственной. Оно и понятно, ведь не существует ни одного лекарственного средства, которое бы кардинальным образом улучшало когнитивность или обращало вспять соответствующие нарушения. Фампридин, амантадин (amantadine), амфетамин (amphetamine), лиздексамфетамин (lisdexamfetamine), мемантин (memantine), ривастигмин (rivastigmine), донепезил (donepezil), гинкго билоба (ginkgo biloba) — все эти препараты характеризуются более чем скромной когнитивной эффективностью в ходе их применения пациентами с рассеянным склерозом.

Метаанализ #2 сделал вывод об отсутствии терапевтического эффекта фампридина на когнитивные функции, включая речевые.

Метаанализ #3 выявил терапевтическую пользу фампридина, хотя оказываемый им эффект на когнитивные функции исключительно мизерный.

Поскольку фампридин активирует возбужденное состояние нейронов и усиливает синаптическую передачу по всему головному и спинному мозгу, его назначение сопровождается соответствующими побочными реакциями. Так, пятилетнее постмаркетинговое исследование фампридина в США среди 107 тыс. пациентов установило, что четверть из них (23,9%) сталкиваются с негативными эффектами препарата. Среди таковых: головокружение (у 3,7% пациентов), бессонница (3,2%), нарушение равновесия (3%), падения (2,4%), головная боль (2,4%), тошнота (2,1%) и симптомы инфекции мочевыводящих путей (2,0%).

Инструкция по медицинскому применению фампридина в США и Европе снабжена предупреждением о рисках судорог (дозозависимо) и тяжелых аллергических реакций.

 

Эффективность фампридина: мнение западных регуляторов

В ходе рассмотрения регистрационного досье фампридина (далфампридина) эксперты консультативного комитета при Управлении по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) обратили внимание регулятора на то, что пациенты, получавшие препарат, действительно ходят быстрее (если сравнивать с плацебо), однако продемонстрированное в клинических испытаниях ускорение ходьбы не является клинически значимым. Другими словами, отмеченные улучшения незначительны. Были также высказаны претензии к повышенному риску судорожных состояний при назначении фампридина.

Так, в регистрационных клинических испытаниях MS-F203 (NCT00127530) и MS-F204 (NCT00483652) фазы III было показано, что назначение фампридина приводит к ускорению ходьбы в среднем на 14%. При этом, согласно консенсусному мнению, соответствующий тест T25FW должен результировать хотя бы 20-процентным ускорением ходьбы, чтобы можно было говорить о клинически значимом ее улучшении. Опять же, фампридин не смог ускорить ходьбу так, чтобы дистанцию в 25 футов пациенты проходили за не более чем 6 секунд. Данное время считается пороговым, в конечном итоге приводящим к потере работы или изменению профессии, необходимости в использовании трости, сторонней помощи в задачах самообслуживания. Кроме того, в указанных исследованиях благотворный эффект фампридина проявился только у 35% и 43% пациентов, если говорить об устойчивом сохранении статуса ускорения ходьбы в процессе лечения. Среди таких респондентов увеличение скорости ходьбы составило 25%. В целом фампридин обеспечил прирост скорости ходьбы на клинически значимые 20% и более у одной трети пациентов (32% и 35%).

Заявлено, что в инструкцию по медицинскому применению фампридина следует внести указание на предмет выявления пациентов, которые отвечают на лечение препаратом, чтобы не назначать его тем лицам, которые терапевтической пользы не извлекут, но будут подвергаться неоправданному риску продолжительной терапии фампридином.

Было подчеркнуто, что инструкция по медицинскому применению фампридина не должна содержать двусмысленных утверждений, будто бы препарат оказывает положительный эффект на способность ходить. Нет, это лекарство всего лишь улучшает процесс ходьбы за счет ее ускорения.

Изучившие регистрационное досье фампридина эксперты консультативного комитета при Европейском агентстве по лекарственным средствам (EMA) пришли к выводу, что баланс между пользой и риском этого препарата для терапии пациентов с рассеянным склерозом с поставленной задачей улучшения способности к ходьбе является неблагоприятным, и потому не рекомендовали выдавать фампридину маркетинговое разрешение.

Как полагали эксперты, статистически значимые, однако незначительные улучшения скорости ходьбы, предоставляемые фампридином, не приводят к существенным улучшениям способности ходить, таким как качество ходьбы, выносливость, увеличение диапазона подвижности. Улучшение ходьбы не сопровождалось четкой и непротиворечивой общей пользой, оцениваемой врачами и пациентами.

При этом небольшая и сомнительная польза от назначения фампридина не перевесила повышенную частоту побочных реакций, включая тревожность, бессонницу, судороги, инфекции и события, указывающие на ненормальную сенсорную обратную связь и сверхстимуляцию нервной системы, которые могут негативно влиять на способность ходить.

Однако позже, когда заявитель предоставил дополнительные данные и ответил на критические вопросы регулятора, экспертное мнение EMA сменилось на милость.

Как бы то ни было, по итогам FDA и EMA одобрили фампридин (далфампридин), и во многом сделали это потому, что пациенты с рассеянным склерозом отчаянно нуждаются в лекарственных средствах, улучшающих ходьбу как важнейшую физическую способность, необходимую для ведения повседневной деятельности. Пусть фампридин поможет только трети пациентам, но в контексте высокой неудовлетворенной медицинской потребности фармакотерапии симптомов рассеянного склероза и этого достаточно.

 

Амантадин: несложившийся соперник фампридина

В свое время «Адамас терапьютикс» (Adamas Pharmaceuticals) пробовала составить фампридину конкуренцию своим препаратом «Гоковри» (Gocovry, амантадин), но результаты клинической проверки оказались неоднозначными. Во-первых, терапевтическая эффективность амантадина (amantadine) в рецептуре замедленного высвобождения, заявленная ускорением ходьбы, уступила фампридину с позиций пропорции ответивших на лечение. Во-вторых, применение амантадина сопровождалось выраженным спектром побочных реакций.

Поскольку регулятор истребовал проведения еще одного позднестадийного клинического испытания, «Адамас» отказалась от амантадина против рассеянного склероза.

«Гоковри» одобрен в терапии дискинезии у пациентов с болезнью Паркинсона, которые проходят курс лечения леводопой (вместе с дофаминергическими препаратами или без таковых), а также в качестве дополнительной терапии к леводопе/карбидопе при болезни Паркинсона с эпизодами «выключения».

Амантадин используется вне инструкции для облегчения симптомов усталости при рассеянном склерозе. Несмотря на то что доказательства эффективности этой молекулы характеризуются явной посредственностью, амантадин всё же оказывает определенное благотворное действие, которое, впрочем, менее выражено, нежели генерируемое фампридином. Согласно проверке амантадина на мышиной модели рассеянного склероза, он, блокируя токи калиевых каналов нейронов и сдвигая равновесие каналов к непроводящему состоянию, обеспечивает увеличение длительности потенциалов действия и улучшение нервной проводимости в демиелинизированных областях.

Ранее амантадин применялся в качестве противогриппозного средства: молекула блокирует ионный канал M2 вируса гриппа типа A, тем самым отключая возможность для его репликации. Однако ввиду поголовной резистентности вируса к амантадину наряду с римантадином они более не рекомендованы в терапии и профилактике гриппа.