«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.
Мы знаем о лекарствах почти всё.
Беспристрастность — наше кредо.

Gilead и селонсертиб: сгорая в пламени неалкогольного стеатогепатита

Противогепатитному монстру не видать сверхприбыльного первенства.

Изображение: WNEP.com.

Коротко

  • Селонсертиб (selonsertib, GS-4997), один из ключевых экспериментальных препаратов «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences), не прошел клинические испытания STELLAR-4 (NCT03053063) фазы III (рандомизированные, с двойным ослеплением, плацебоконтролируемые) среди пациентов с компенсированным циррозом печени (F4) по причине неалкогольного стеатогепатита (НАСГ).
  • Селонсертиб — низкомолекулярный избирательный ингибитор регулирующей апоптотические сигналы киназы 1 (ASK1), которая способствует процессам воспаления, апоптоза и фиброза в условиях окислительного стресса. Последний наблюдается при многих патологиях, включая такое хроническое заболевание печени, как НАСГ.

  • На протяжении 240 недель участники (n=877) ежедневно получали либо 18 мг селонсертиба (n=354), либо 6 мг селосенсертиба (n=351), либо плацебо (n=172). Первичной конечной точкой была выбрана пропорция пациентов, отметившихся уменьшением выраженности фиброза печени не менее чем на одну степень, причем без ухудшения течения НАСГ на 48-й неделе и с бессобытийной выживаемостью по окончании клинических исследований. По итогам к таковой вышли 14,4% и 12,5% пациентов в группах высокой и низкой дозы селонсертиба — против 12,8% в группе плацебо (p=0,56 и p=1,00). Таким образом, селонсертибу не удалось зафиксировать статистически значимую разницу с контрольной группой.

Подробности

Провал STELLAR-4 означает для «Гилеад» потерю лидерства в стремлении вывести на рынок первый препарат для терапии НАСГ, специфического лечения которого в настоящее время не существует. Да, фармкомпания из Фостер-Сити дожидается второго квартала, когда будут готовы результаты клинических испытаний STELLAR-3 (NCT03053050) фазы III (рандомизированных, с двойным ослеплением, плацебоконтролируемых), проверяющих селонсертиб среди пациентов (n=808) с НАСГ и мостовидным фиброзом печени (F3). Однако ввиду чрезвычайной схожести этой популяции больных с отобранными для STELLAR-4 и аналогичными патофизиологическими механизмами НАСГ вряд ли имеет смысл надеяться, что селонсертиб отметится должной эффективностью.

В руках «Гилеад» остаются два препарата-кандидата: фирсокостат (firsocostat, GS-0976), ингибитор ацетил-КоА-карбоксилазы (ACC), и цилофексор (cilofexor, GS-9674), нестероидный агонист фарнезоидного X-рецептора (FXR). Они проходят тестирование в сочетании с селонсертибом в рамках клинических исследований ATLAS (NCT03449446) фазы II (рандомизированных, с двойным ослеплением, плацебоконтролируемых) среди пациентов (n=395) с вызванным НАСГ мостовидным фиброзом (F3) или компенсированным циррозом (F4). Но и с этими молекулами не всё гладко.

Так, фирсокостат, прошедший клинические испытания NCT02856555 фазы II (рандомизированные, с двойным ослеплением, плацебоконтролируемые) и принимаемый на протяжении 12 недель в ежедневной дозе 20 мг, обеспечил уменьшение стеатоза печени (ее жировой инфильтрации): протонная плотность жировой фракции печени (PDFF), оцененная магнитно-резонансной томографией (МРТ), снизилась на 15,7% — против 9,1% в группе плацебо (p=0,006). Тем не менее время полувыведения фирсокостата весьма коротко (менее 10 часов), что подразумевает необходимость его назначения хотя бы дважды в день.

Следует понимать, что продемонстрированная фирсокостатом 6,6-процентная разница с контрольной группой по части уменьшения стеатоза печени изрядно уступила таковой для MGL-3196 и VK2809 — избирательных агонистов бета-рецепторов трийодтиронина (THR-β), которыми занимаются «Мадригал фармасьютикалс» (Madrigal Pharmaceuticals) и «Вайкинг терапьютикс» (Viking Therapeutics). Эти молекулы показали разницу в соответствующих 32,4% и 50,8%.

Ранее считалось, что цилофексор — FXR-агонист, не являющийся производным желчных кислот, — не приводит к побочным реакциям в виде зуда. И всё же таковые имеются, что устраняет его преимущества в сравнении с FXR-агонистом «Окаливой» (Ocaliva, обетихолевая кислота), полусинтетическим аналогом желчной кислоты (хенодезоксихолевой) авторства «Интерсепт фармасьютикалс» (Intercept Pharmaceuticals). Опять же обе молекулы приводят к увеличению холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), способствуя росту риска сердечно-сосудистых осложнений.

Таким образом, если ранее предполагалось, что селонсертиб увидит свет совсем скоро — в марте 2020 года, сейчас сроки сдвинулись: старт того же фирсокостата может состояться не ранее августа 2023 года. Правильным решением для «Гилеад», располагающей свободной наличностью в размере 31,5 млрд долларов, было бы приобретение развитых клинических активов других фармпроизводителей, вплотную занимающихся НАСГ, — пока они не отошли под крыло иных игроков «Большой фармы».

Список потенциально работающих экспериментальных лекарственных средств против НАСГ и доступных для покупки невелик:

  • «Окалива» (Ocaliva, обетихолевая кислота), агонист фарнезоидного X-рецептора (FRX), разрабатываемый «Интерсепт фармасьютикалс» (Intercept Pharmaceuticals)
  • элафибранор (elafibranor, GFT505), двойной агонист альфа- и дельта-рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (PPARα и PPARδ), — «Дженфит» (Genfit);
  • «Арамхол» (Aramchol), синтетический конъюгат холевой кислоты и арахиновой кислоты, ингибирующий активность стераоил-КоА-десатуразы-1 (SCD1), — «Галмед фармасьютикалс» (Galmed Pharmaceuticals);
  • белапектин (belapectin, GR-MD-02), ингибитор галектина-3, — «Галектин терапьютикс» (Galectin Therapeutics);
  • MGL-3196, избирательный агонист бета-рецепторов трийодтиронина (THR-β), — «Мадригал фармасьютикалс» (Madrigal Pharmaceuticals).

Катастрофа селонсертиба лишний раз отражает отвратительный уровень экспертизы научно-исследовательского подразделения «Гилеад» в попытках выйти за пределы ВИЧ и гепатита C, от успеха лекарств против которых ее бизнес находится в полной зависимости. Опять же изумление вызывает решение изучить селонсертиб в дорогостоящих позднестадийных клинических испытаниях, притом что молекула не отметилась какими-либо прорывными результатами в исследованиях на ранних этапах.

Gilead и селонсертиб: сгорая в пламени неалкогольного стеатогепатита
Значимые провалы экспериментальных препаратов «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences). Изображение: Vantage/EvaluatePharma.

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, опубликованная Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решения о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ