«Дженентек» (Genentech), входящая в состав «Рош» (Roche), договорилась с «Ксенкор» (Xencor) о разработке и коммерциализации иммуноонкологических препаратов на основе интерлейкина 15 (IL-15). Первая заплатит второй авансом 120 млн долларов плюс до 160 млн долларов по мере развития основного партнерского проекта. Кроме того, «Дженентек» пообещала выдавать еще до 180 млн долларов за каждую дополнительную лекарственную IL-15-программу в случае успешного прохождения ею клинических испытаний фазы III. «Ксенкор» будет забирать себе 45% от продаж готовых препаратов.
Основным экспериментальным медикаментом партнеров является биспецифический XmAb24306 — цитокиновый комплекс, составленный из IL-15 и альфа-субъединицы его рецептора (IL-15Rα). XmAb24306, связываясь с сигнальным комплексом IL-15Rβ/γc, стимулирует рост и активацию естественных киллеров (NK) и цитотоксических T-лимфоцитов (CTL). При этом, в отличие от интерлейкина 2 (IL-2), сдерживается активация регуляторных T-клеток (Treg).
Интерлейкин 15 является критически важным фактором для развития, пролиферации и активации эффекторных NK-клеток и CD8+ T-клеток памяти. Интерлейкин 15 и интерлейкин 2 — весьма схожие цитокины, проявляющие свои сигнальные функции посредством связывания с тримерным комплексом из двух общих рецепторов IL-2/IL-15Rβ/γc и рецептора альфа-цепи — IL15Rα и IL2Rα соответственно. Благодаря тому, что IL-2 обеспечивает длительный иммунный ответ у определенной популяции пациентов, лекарственные средства на его основе — например, «Пролейкин» (Proleukin, алдеслейкин) авторства «Прометеус лабораториз» (Prometheus Laboratories), принадлежащей «Нестле» (Nestlé), — разрешены в терапии метастатической почечно-клеточной карциномы и злокачественной меланомы. Однако терапевтический противораковый потенциал IL-2 не бесконечен, поскольку этот цитокин играет заглавную роль в поддержке CD4+ CD25+ Treg и индуцированной активацией клеточной смерти (AICD) — процессе, который приводит к элиминации простимулированных T-клеток и индуцированию T-клеточной толерантности, что ограничивает ответы со стороны T-клеток памяти.
Напротив, IL-15 ингибирует запущенный IL-2 процесс AICD и поддерживает длительные ответы CD8+ T-клеток памяти и эффекторных T-клеток, тем самым свидетельствуя о собственной пригодности в лечении раковых заболеваний. Между тем производство препаратов — агонистов IL-15 сопряжено с рядом проблем: затруднительно продуцировать большое количество этого цитокина в стандартных экспрессирующих системах на клетках млекопитающих, лекарственные средства характеризуются низкой активностью, а время их полужизни в сыворотке крови слишком коротко.
Разработанный «Ксенкор» гетеродимерный комплекс IL-15/IL15-Rα характеризуется — благодаря FcRn-опосредованной рециркуляции — периодом полувыведения в несколько дней на мышиных моделях вместо менее одного часа в случае «чистого» IL-15. В целом же технологический подход биспецифических Fc-доменов XmAb и фирменная платформа Xtend наделяют лекарственные соединения улучшенной переносимостью, замедленным клиренсом и продленным временем полувыведения.
На отраслевом конвейере собрано совсем немного экспериментальных IL-15-программ против онкопатологий, проходящих клинические испытания, притом что все они находятся на ранних этапах разработки. И это несмотря на то, что еще десять лет назад эксперты ставили иммунотерапию интерлейкином 15 на первое место среди дюжины перспективных подходов, способных излечивать раковые заболевания.
«Ксенкор» сотрудничает с «Новартис» (Novartis), «Амджен» (Amgen), «Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim), «Морфозис» (MorphoSys), «СиЭсЭл» (CSL) и «Алексион фармасьютикалс» (Alexion Pharmaceuticals). Коммерческим итогом дружбы с последней стал «Ултомирис» (Ultomiris, равулизумаб) — лекарственное средство, предназначенное для терапии взрослых пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией (PNH) и готовящееся добавить лечение атипичного гемолитико-уремического синдрома (aHUS).
Среди препаратов-кандидатов, которыми «Ксенкор» занимается самостоятельно, самым продвинутым является обекселимаб (obexelimab, XmAb5871) — первое в своем классе моноклональное антитело, таргетированное на CD19 и рецептор FcγRIIb (CD32B), подавляющий B-клеточные функции. Обекселимаб завершил клинические испытания NCT02725476 и NCT02725515 фаз II в терапии IgG4-опосредованных заболеваний и системной красной волчанки соответственно, и проходит клинические исследования фазы Ib/IIa в лечении умеренно-тяжелого ревматоидного артрита.
