«Рош» (Roche) обозначила новое направление терапии трижды негативного рака груди, показавшее превосходные результаты, впрочем, пока только на самых ранних этапах клинической проверки.
В клинических испытаниях NCT03800836 фазы Ib было проверено экспериментальное первоочередное лечение местнораспространенного или метастатического трижды негативного рака молочной железы (TNBC) — комбинацией из химиопрепарата (паклитаксел или наб-паклитаксел), блокатора PD-L1 «Тецентрика» (Tecentriq, атезолизумаб) и прототипного ипатасертиба (ipatasertib).
Ипатасертиб — пероральный ингибитор всех трех изоформ (AKT1, AKT2 и AKT3) серин-треониновой протеинкиназы AKT. Молекула, связывающая и блокирующая активность AKT неконкурентным с АТФ образом, обеспечивает подавление сигнального пути PI3K–AKT, что приводит к ингибированию пролиферации опухолевых клеток и индуцированию их апоптоза, а также устранения опосредованной T-клетками резистентности к иммунотерапии вроде блокаторов PD-(L)1. Наблюдаемая у 40% пациентов с TNBC активация сигнального пути PI3K–AKT–mTOR обычно связана с онкогенезом, а его разрегулирование может способствовать развитию опухолевой резистентности к различным противораковым препаратам, включая химиотерапевтические, гормональные и иммуноонкологические.
Протоонкоген AKT, выступающий центральным узлом PI3K–AKT–mTOR, может быть активирован всевозможными раковыми механизмами, в том числе потерей опухолевого супрессора PTEN (отрицательного регулятора AKT), активирующими мутациями в AKT или p110α-субъединице PI3K (PIK3CA) и усиленной рецепторной тирозинкиназной активности. Проблемой разработки эффективных AKT-ингибиторов является токсичность из-за таргетирования на неактивную конформацию AKT.
Среди первых 26 пациентов продемонстрирована частота общего ответа (ORR) на уровне 73% (n=19/26). Ремиссия оказалась справедливой вне зависимости ни от статуса опухолевой экспрессии PD-L1, ни от статуса опухолевой альтерации PIK3CA/AKT1/PTEN. Так, ответ зафиксирован у 82%, 75% и 57% участников, соответственно положительных по PD-L1, отрицательных и с неизвестной степенью выраженности этого лиганда белка запрограммированной клеточной смерти 1. Ответ получен у 71%, 82% и 63% — в случае наличия альтерационного статуса PIK3CA/AKT1/PTEN, его отсутствия или неизвестности такового.
С побочными реакциями серьезной степени выраженности столкнулись 54% пациентов: самыми распространенными явлениями были диарея (у 88% участников) и сыпь (69%).
В планах стоит продолжение проверки сочетания «Тецентрика» с химиотерапией и ипатасертибом — на базе регистрационных клинических испытаний фазы III.
В марте 2019 года «Рош» добилась разрешения Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на первоочередную терапию взрослых пациентов с неоперабельным, местнораспространенным или метастатическим трижды негативным раком молочной железы, опухоли которого экспрессируют PD-L1, — при помощи комбинации «Тецентрика» с «Абраксаном» (Abraxane, наб-паклитаксел). Удалось добраться до следующих показателей: выживаемость без прогрессирования (PFS) медианных 7,4 месяца; ORR 53%; длительность ответа (DoR) медианных 9,2 месяца.
