Коротко
- «Дженентек» (Genentech), входящая в состав «Рош» (Roche), получила одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на применение «Тецентрика» (Tecentriq, атезолизумаб) в первоочередном лечении взрослых пациентов с неоперабельным, местнораспространенным или метастатическим трижды негативным раком молочной железы (TNBC), опухоли которого экспрессируют лиганд белка запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-L1).
- Разрешение на применение «Тецентрика», блокатора PD-L1, в сочетании с химиотерапевтическим «Абраксаном» (Abraxane, наб-паклитаксел) выдано в условном порядке, то есть еще предстоит окончательно подтвердить эффективность подобного лечения.
- Трижды негативный рак молочной железы, на долю которого приходится 15% всех случаев этой онкопатологии, чрезвычайно распространенной среди женщин, характеризуется отсутствием сверхэкспрессии и/или амплификации опухолевых рецепторов — эстрогенового рецептора (ER), прогестеронового рецептора (PR) и рецептора 2 человеческого эпидермального фактора роста (HER2). Другими словами, существующие таргетные препараты не могут нацелиться на опухолевые маркеры, ведь таковых попросту нет. Пациентам приходится надеяться исключительно на цитотоксическую химиотерапию, притом что заболевание прогрессирует очень быстро.
Подробности
Регуляторный вердикт вынесен по результатам клинических испытаний IMpassion130 (NCT02425891) фазы III (рандомизированных, с двойным ослеплением, плацебо-контролируемых, многоцентровых, международных), охвативших 902 пациента, прежде не получавших системной терапии по метастатическим показаниям.
Продемонстрировано, что в случае пациентов с PD-L1-положительными опухолями (PD-L1 ≥ 1%) добавление атезолизумаба к паклитакселу на статистически существенных 40% снижает риск ухудшения течения заболевания или смертельного исхода — в сравнении с применением только наб-паклитаксела. Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила 7,4 месяца против 4,8 месяца (отношение рисков [HR] 0,60 [95% ДИ: 0,48–0,77]; p<0,0001). Выживаемость без прогрессирования в течение одного года зафиксирована для 29% против 16% пациентов.
Осталось дождаться результатов по общей выживаемости (OS). Хотя промежуточные данные, полученные за 12,9-месячный период наблюдений, уже засвидетельствовали должную эффективности сочетанного лечения: медиана OS вышла к 25,0 месяца против 15,5 месяца (HR 0,62 [95% ДИ: 0,45–0,86]). Выживаемость на протяжении двух лет установлена для 54% и 37% больных соответственно.
К сожалению, комбинация из «Тецентрика» и «Абраксана» подходит не всем: только 40% пациентов с метастатическим трижды негативным раком груди характеризуются PD-L1-положительными опухолями. В случае отсутствия экспрессии PD-L1 атезолизумаб себя не проявит с должной клинической эффективностью.
Для TNBC-пациентов есть еще один вариант лечения. «Линпарза» (Lynparza, олапариб), продвигаемый «АстраЗенека» (AstraZeneca) и «Мерк и Ко» (Merck & Co.) ингибитор поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP), разрешен в терапии HER2-отрицательного рака молочной железы в случае наличия опухолевых мутаций BRCA1/BRCA2. Нет, в инструкции по применению олапариба ничего не говорится о трижды негативном раке груди, однако в опорных клинических испытаниях препарата половина пациентов были как раз с этим диагнозом. Вообще, на долю TNBC-больных с BRCA-мутациями приходится где-то 15,8% случаев.
Опять же, против трижды негативного рака груди вполне можно использовать препарат «Талзенна»/«Талценна» (Talzenna/Talcenna, талазопариб), новейший PARP-ингибитор «Пфайзер» (Pfizer).
Фармотрасль продолжает заниматься вопросами терапии трижды негативного рака молочной железы. Так, соответствующего регуляторного решения дожидается сацитузумаб говитекан (sacituzumab govitecan), хотя у «Имьюномедикс» (Immunomedics) никак не получается его зарегистрировать. Сацитузумаб говитекан — конъюгат моноклонального антитела, составленный из двух компонентов: антитела hRS7, нацеленного на опухолеассоциированный трансдуктор кальциевого сигнала-2 (TROP-2, или EGP-1), экспрессирующий при эпителиальном раке, и SN-38, активного метаболита химиотерапевтического агента иринотекана, который в тысячу раз сильнее последнего.
На ранних этапах тестирования находится еще одно моноклональное антитело, нагруженное лекарственным средством — ладиратузумаб ведотин (ladiratuzumab vedotin) идей «Сиэтл джинетикс» (Seattle Genetics). Препарат, таргетированный на переносчик цинка ZIP6 (SLC39A6, LIV-1), доставляет в TNBC-клетки цитотоксический монометилауристатин E (MMAE).
«Линпарза» и другие PARP-ингибиторы проверяются в задачах ведения трижды негативного рака груди на ранних стадиях среди пациентов с BRCA-мутациями.
Разумеется, это онкозаболевание не обойдено вниманием со стороны «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб) — блокатора PD-1, применимость которого «Мерк и Ко» стремится распространить на все мыслимые виды рака. К концу года должны быть собраны первые результаты клинических испытаний KEYNOTE-355 (NCT02819518) фазы III, в которых оценивается добавление пембролизумаба к различным химиотерапевтическим режимам (наб-паклитаксел, паклитаксел, гемцитабин, карбоплатин) первоочередного лечения TNBC.
Канадская «Финикс молекьюла дизайнс» (Phoenix Molecular Designs) изучает таргетную TNBC-терапию: экспериментальный низкомолекулярный киназный ингибитор PMD-026 нацелен на протеинкиназу RSK2 (киназа A3 рибосомального белка S6, RPS6KA3), активная экспрессия которой отмечается у 78% пациентов с TNBC. Идея состоит в следующем. При TNBC весьма распространены опухоль-инициирующие клетки (TIC) [читай, опухолевые стволовые клетки (CSC)] CD44+/CD24−, по своей природе резистентные к традиционной химио- и лучевой терапии. Их наличие напрямую связано с рецидивами заболевания. Y-бокс-связывающий белок 1 (YBX1), будучи онкогенным транскрипционным фактором, подпитывает рост TIC CD44+. Поскольку для индуцирования YB-1 требуется его фосфорилирование RSK2, имеет смысл заблокировать последнюю.
«Инфинити фармасьютикалс» (Infinity Pharmaceuticals) и «Аркус байосайенсиз» (Arcus Biosciences) тестируют тройную иммунотерапию трижды негативного рака груди, объединяющую IPI-549, избирательный ингибитор гамма-изоформы PI3K (PI3K-γ) с AB122, моноклональным антителом против PD-1, и AB928, двойным антагонистом аденозиновых рецепторов, либо с AB928 на фоне химиопрепаратов. Суть заключена, во-первых, в переключении макрофагов с проопухолевого, иммуносупрессивного фенотипа на противоопухолевый и, во-вторых, лишении раковых клеток аденозина, помогающего им скрываться от иммунологического надзора.
Интересна гипотеза, полагающая, что TNBC-пациентам могут помочь два старых лекарственных средства: противоподагрический гемин и противодиабетический метформин. Гемин ингибирует транскрипционный фактор BACH1, хорошо выраженный при агрессивном трижды негативном раке молочной железы и способствующий его метастазированию и плохим исходам. Подавление BACH1 сенсибилизирует опухолевые клетки, делая их чувствительными к метформину, который ингибирует определенную цепь транспорта электронов (ETC) в митохондриях, тем самым отбирая у раковых клеток источник энергии.
