«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.
Мы знаем о лекарствах почти всё.
Беспристрастность — наше кредо.

Когда EGFR-мутантный рак легких не хочет лечиться

Найден способ обхода резистентности к «Тагриссо».

Изображение: adimas/Adobe Stock.

Продемонстрирована оправданность добавления экспериментального саволитиниба (savolitinib) авторства китайской «Хатчисон Чайна Медитек» (Hutchison China MediTech), также известной как «Чи-Мед» (Chi-Med), к «Тагриссо» (Tagrisso, осимертиниб), продвигаемому «АстраЗенека» (AstraZeneca) ингибитору рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), в ходе лечения EGFR-мутантного немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) с развившейся по причине амплификации гена MET резистентностью к предшествовавшей EGFR-таргетной терапии.

Клинические испытания TATTON (NCT02143466) фазы Ib/II отобрали для первой когорты пациентов (n=46) с EGFR-мутантным и MET-амплифицированным распространенным НМРЛ, характеризующимся приобретенной резистентностью после назначения тирозинкиназного EGFR-ингибитора (EGFR-TKI) первого или второго поколения; мутация T790M у участников отсутствовала. Во вторую когорту вошли такие же пациенты (n=48), у которых резистентность к лечению возникла после применения осимертиниба или какого-либо другого EGFR-TKI третьего поколения.

Согласно промежуточным данным, в первой когорте комбинация из саволитиниба и осимертиниба вывела частоту общего ответа (ORR) на уровень 52% (все ответы частичные [PR]), а медиану длительности ответа (DoR) установила на 7,1 месяца. Стабилизация заболевания (SD) отмечена у 35% пациентов.

Во второй когорте показатель ORR составил 28% (только PR), тогда как медиана DoR зафиксировалась в пределах 9,7 месяца, а SD оказалась справедливой для 44% больных.

Когда EGFR-мутантный рак легких не хочет лечиться
Изображение: Vantage/EvaluatePharma.

Поскольку TATTON были запущены до момента, когда «Тагриссо» перешел в статус первоочередного лечения EGFR-мутантного НМРЛ, «Чи-Мед» организовала дополнительные клинические испытания SAVANNAH (NCT03778229) фазы II, тестирующие комбинацию из саволитиниба и осимертиниба среди такой же популяции пациентов, НРМЛ которых прогрессирует после назначения последнего. Данные будут собраны к началу 2021 года.

EGFR — трансмембранный белок, относящийся к семейству рецепторных тирозинкиназ (RTK) и участвующий в процессах выживаемости (сигнальный путь PI3K-AKT-mTOR) и пролиферации (RAS-RAF-MEK-ERK) клеток. В случае мутаций гена EGFR наблюдается повышенная активность этого белка, что приводит к неконтролируемому клеточному делению. Мутации EGFR — самые частые при немелкоклеточном раке легких.

Придумано немало препаратов для EGFR-таргетного лечения НМРЛ, однако у большинства пациентов развивается резистентность к назначению соответствующих EGFR-TKI. Приблизительно в 60% случаев невосприимчивость к терапии обусловлена мутацией T790M в экзоне 20 гена EGFR. Среди других механизмов резистентности: уход от иммунологического надзора посредством сигнального пути PD-(L)1, амплификация MET, активация сигнального пути RAS-RAF-MEK-ERK.

Когда EGFR-мутантный рак легких не хочет лечитьсяMET-амплификации отмечаются у 5–10% пациентов, немелкоклеточный рак легких которых прогрессирует после применения EGFR-TKI первого или второго поколения, таких как «Иресса» (Iressa, гефитиниб), «Тарцева» (Tarceva, эрлотиниб) или «Гилотриф»/«Гиотриф» (Gilotrif/Giotrif, афатиниб), и у приблизительно 25% — после назначения EGFR-TKI третьего поколения, таких как «Тагриссо» или «Визимпро» (Vizimpro, дакомитиниб). Известно что MET-амплификации — это самый распространенный механизм резистентности, развивающейся вслед за первоочередным лечением EGFR-положительного НМРЛ при помощи осимертиниба.

Саволитиниб (HMPL-504, AZD6094) — пероральный ингибитор рецепторной тирозинкиназы c-Met, также известной как рецептор фактора роста гепацитов (HGFR), которая играет важную роль в пролиферации опухолевых клеток, их выживаемости, инвазии и метастазировании, а также опухолевого ангиогенеза. Этот белок сверхэкспрессирован или мутантен при различных формах рака. Саволитиниб, ранее называвшийся волитиниб (volitinib), избирательно связывается и подавляет c-Met-активацию АТФ-конкурентным способом, тем самым нарушая сигнальный путь MET.

В редких случаях получается так, что онкодрайвером нелеченного НМРЛ выступает c-Met (к примеру, из-за делеции экзона 14 в MET), и тогда сигнальный путь EGFR не активируется. Саволитиниб проходит соответствующее монотерапевтическое изучение в клинических исследованиях NCT02897479 фазы II.

Прямыми конкурентами саволитиниба на арене НМРЛ являются капматиниб (capmatinib) и тепотиниб (tepotinib) — рецепторные тирозинкиназные ингибиторы c-Met, которыми занимаются «Новартис» (Novartis)/«Инсайт» (Incyte) и «Мерк КГаА» (Merck KGaA) соответственно.

Когда EGFR-мутантный рак легких не хочет лечиться
Изображение: Vantage/EvaluatePharma.

«Чи-Мед» также проверяет безопасность и эффективность саволитиниба в лечении папиллярного почечно-клеточного рака, светлоклеточного почечно-клеточного рака, рака желудка, рака предстательной железы.

В сентябре 2018 года «Чи-Мед» коммерциализировала «Элюнейт» (Elunate, фруквинтиб) — новый препарат для лечения метастатического колоректального рака у пациентов, проваливших не менее двух предшествовавших курсов системной противоопухолевой терапии. Фруквинтиб (fruquintinib), продвигаемый совместно с «Илай Лилли» (Eli Lilly), представляет собой пероральный высокоселективный ингибитор рецепторов 1, 2 и 3 фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR2). «Элюнейт» стал первым противораковым лекарственным средством, открытым и разработанным в Китае, а затем прошедшим стандартизированные строго контролируемые клинические испытания.

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ