«Энхерту»: мощнейший препарат для лечения рака молочной железы

Главное

«Энхерту» (Enhertu, трастузумаб дерукстекан) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения неоперабельного или метастатического HER2-положительного рака молочной железы у взрослых пациентов.

Дебют «Энхерту» состоялся в декабре 2019 года, когда Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило его применение для лечения пациентов, которые уже прошли две и более линий анти-HER2-терапии по метастатическому показанию.

Американский регулятор выдал препарату условное разрешение, то есть «Энхерту» предстояло окончательно подтвердить собственную эффективность.

• Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) в конце января 2021 года одобрило «Энхерту» схожим образом условно.

В начале мая 2022 года вердикт FDA в отношении «Энхерту» стал полноценным, а сам препарат перешел в разряд лекарственных средств для более ранней терапии. Отныне «Энхерту» применяется в лечении неоперабельного или метастатического HER2-положительного рака груди у взрослых пациентов после прохождения хотя бы одной линии анти-HER2-терапии, которая либо проводилась по метастатическому показанию, либо осуществлялась в ходе неоадъювантного или адъювантного лечения и с рецидивом заболевания, развившимся в ходе этого лечения или в течение 6 месяцев после его завершения.

• EMA выдало «Энхерту» соответствующее маркетинговое разрешение в середине июля 2022 года: для лечения взрослых пациентов с неоперабельным или метастатическим HER2-положительным раком груди после прохождения не менее чем одной линии анти-HER2-терапии.

В начале августа 2022 года американский регулятор существенно расширил спектр применимости «Энхерту»: его дозволено назначать взрослым пациентам с неоперабельным или метастатическим раком груди с низкой экспрессией HER2 (IHC 1+ или IHC 2+/ISH−) — либо после прохождения химиотерапии по метастатическому показанию, либо в случае развития рецидива заболевания во время адъювантной химиотерапии или в течение 6 месяцев после ее завершения.

• Европа сделала аналогичный шаг в конце января 2023 года.

Россия традиционно запаздывает с процессом регуляторной оценки лекарственных препаратов. В начале октября 2022 года Минздрав разрешил применение «Энхерту» для лечения HER2-положительного рака молочной железы с метастазами (или при отсутствии возможности хирургического вмешательства) у пациентов старше 18 лет, ранее получивших не менее двух режимов лечения, специализированного в отношении HER2-положительного рака молочной железы.

Поскольку «Энхерту» безоговорочно подтвердил собственную терапевтическую эффективность, он обязательно станет новым стандартом терапии третьей линии метастатического HER2-положительного рака молочной железы — после провала «Герцептина» (Herceptin, трастузумаб), «Перьеты» (Perjeta, пертузумаб) и «Кадсилы» (Kadcyla, трастузумаб эмтанзин).

«Энхерту» пошел дальше, продемонстрировав впечатляющие результаты на более ранних этапах лечения. Значит, он получит статус препарата выбора в терапии второй линии — а затем, возможно, и в рамках первоочередного лечения.

Опять же, даже при HER2-отрицательных опухолях, на долю которых выпадает до 80% всех случаев рака молочной железы, на поверхности опухолевых клеток всё еще отмечается определенная экспрессия HER2, пусть относительно низкая. «Энхерту» пригодиться и здесь: благодаря особенностям своего механизма действия.

Трастузумаб дерукстекан (trastuzumab deruxtecan) предложен «АстраЗенека» (AstraZeneca) и японской «Даичи Санкё» (Daiichi Sankyo).

В марте 2019 года «АстраЗенека» договорилась с «Даичи Санкё», стоящей за разработкой трастузумаба дерукстекана, о совместной деятельности на ниве развития этого лекарственного препарата. Британская фармкомпания пообещала выплатить японскому фармпроизводителю сумму до 6,9 млрд долларов, включая авансовых 1,35 млрд долларов: деньги будут выдаваться по мере прохождения определенных регуляторных и коммерческих этапов проекта.

 

«Энхерту»: механизм действия трастузумаба дерукстекана

Трастузумаб дерукстекан (trastuzumab deruxtecan, DS-8201) представляет собой гуманизированное моноклональное IgG1-антитело против рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) — с такой же аминокислотной последовательностью, как у «Герцептина» (Herceptin, трастузумаба), — к которому прилинкован эксатекан (exatecan, DXd) — производное цитотоксического камптотецина (camptothecin).

Конъюгированный препарат, относящийся к классу нагруженных лекарственным средством антител (ADC), связывается с HER2-экспрессирующими опухолевыми клетками и высвобождает цитотоксическую лекарственную нагрузку. Эксатекан, будучи ингибитором ДНК-топоизомеразы 1 (TOP1), подавляет репликацию ДНК, останавливает клеточный цикл и приводит к апоптозу злокачественных клеток.

И если каждая молекула «Кадсилы» (Kadcyla, трастузумаб эмтанзин) несет 3–4 молекулы цитотоксического лекарственного средства, то в случае трастузумаба дерукстекана это соотношение выросло почти вдвое (до 8 молекул) при сохранении приемлемого фармакокинетического профиля.

Благодаря короткому периоду полувыведения эксатекана минимизировано системное воздействие.

Фирменный малеимидный тетрапептидный линкер стабилен в плазме: он расщепляется катепсинами, в избытке присутствующими в опухолевых клетках.

При назначении трастузумаба дерукстекана отмечается индуцирование антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (ADCC).

Более того, эксатекан легко пересекает клеточную мембрану, и потому оказывает губительный эффект на соседние раковые клетки, даже если они не характеризуются должной экспрессией HER2. И это весьма важно.

• Эксатекан является водорастворимым соединением. После того как лекарственная нагрузка этого антительного конъюгата интернализировалась в опухолевую клетку, она медленно высвобождается в опухолевую микросреду и диффундирует обратно в клетки, причем соседние.

• Экспрессия HER2 не характеризуется равномерностью на всем протяжении массива опухолевых клеток: одни экспрессируют HER2 очень выраженно, другие — совсем слабо. Зачастую когда у пациентов развивается резистентность к HER2-таргетной терапии, такой лекарственно-устойчивый клеточный субклон начинает расти, вообще теряя HER2-экспрессию. Трастузумаб дерукстекан способен обойти данную особенность.

 

«Энхерту»: трастузумаб дерукстекан как новый стандарт лечения рака молочной железы

Рак молочной железы (рак груди) — самое распространенное онкологическое заболевание у женщин и наиболее частая причина смерти от злокачественных новообразований у них же [1].

Приблизительно в 15–20% диагнозов рака груди опухолевые клетки характеризуются наличием сверхэкспрессии или амплификации рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) [2] [3] [4]. Это способствует их пролиферации с активацией сигнальных путей PI3K/AKT и RAS/MAPK [5] [6], что отражается клинически и биологически агрессивной болезнью с худшими исходами, характеризующимися в том числе укороченной выживаемостью пациентов [7].

И хотя предложено немало лекарственных препаратов, таргетированных на HER2 и улучшающих клинические исходы [8], при местнораспространенном или метастатическом заболевании полностью вылечиться практически невозможно: почти у всех пациентов развивается резистентность (de novo или приобретенная) — болезнь неминуемо прогрессирует [9] [10].

 

«Энхерту»: вторая линия терапии

Рекомендованная первая линия терапии прежде нелеченного метастатического HER2-положительного рака молочной железы предполагает назначение комбинации из «Герцептина» (Herceptin, трастузумаб) и «Перьеты» (Perjeta, пертузумаб), моноклональных антител авторства «Рош» (Roche) против HER2, в сочетании с таксановым химиопрепаратом — доцетакселом [1] [2] [3] [4]. Лекарственный коктейль здорово продлевает общую выживаемость (OS) и выживаемость без прогрессирования (PFS), выводя их к медианным 57,1 и 18,7 месяца [5] [6].

Стандартная терапия второй линии метастатического рака груди опирается на применение «Кадсилы» (Kadcyla, трастузумаб эмтанзин) всё той же «Рош» — конъюгата моноклонального антитела против HER2, несущего цитотоксический ингибитор полимеризации тубулина (DM1) [4] [7]. Здесь можно рассчитывать на частоту общего ответа (ORR) на уровне 43,6%, медиану OS в пределах 29,9 месяца и медиану PFS до 9,6 месяца [8].

«Энхерту» опередил «Кадсилу» по всем статьям: во-первых, можно надеяться на снижение риска прогрессирования заболевания как минимум в 3–4 раза, во-вторых, риск смерти уменьшился на треть, в-третьих, частота ответа на лечение без малого удвоилась.

Более того, продление выживаемости пациентов оказалось справедливым вне зависимости от особенностей их заболевания и его лечения, включая наличие или отсутствие метастазирования в головной мозг либо висцерального поражения, гормон-рецепторный статус, число линий предшествовавшей терапии пертузумабом или системными препаратами.

 

«Энхерту»: третья линия терапии

Универсального консенсусного подхода к терапии третьей линии метастатического HER2-положительного рака груди в настоящее время не предложено: доступные варианты лечения характеризуются весьма скромной и даже местами посредственной эффективностью, обеспечивая ORR в диапазоне 9–31% с медианой PFS не дольше 3–6 месяцев [1] [2] [3] [4].

Так, третьелинейная терапия обращается либо к пресловутому трастузумабу в комбинации или с химиотерапевтическим препаратом, отличным от доцетаксела, или с тирозинкиназным ингибитором «Тайкерб»/«Тайверб» (Tykerb/Tyverb, лапатиниб); либо к лапатинибу с капецитабином; либо к эндокринной терапии (при гормончувствительном заболевании) вкупе с трастузумабом или лапатинибом.

Относительно свежие терапевтические подходы третьей линии — «Нерлинкс» (Nerlynx, нератиниб) + капецитабин, «Маргенза» (Margenza, маргетуксимаб) + химиопрепараты, «Тукайса» (Tukysa, тукатиниб) + трастузумаб + капецитабин — продемонстрировали улучшенные клинические исходы [5] [6] [7] [8] [9], однако результативность лечения при помощи трастузумаба дерукстекана всё равно получается оптимальнее со всех позиций.

«Энхерту» с легкостью опередил все существующие методы терапии третьей линии, включая трастузумаб эмтанзин, причем по всем клинически важным показателям, включая ORR, PFS и OS.

Ослабленная эффективность лечения другими HER2-таргетированными препаратами обусловлена, во-первых, недостаточным связыванием HER2 вследствие пониженной регуляции или потери экспрессии HER2; во-вторых, неоднородностью экспрессии HER2 (внутри опухоли или от очага к очагу); в-третьих, мутациями HER2 или экспрессией другой его изоформы; в-четвертых, изменениями в лизосомальной миграции и ее деградации; в-пятых, развитием лекарственной резистентности [10] [11] [12] [13].

 

«Энхерту»: лечение при низком уровне опухолевой экспрессии HER2

Приблизительно в 60% случаев HER2-отрицательного метастатического рака молочной железы опухолевые клетки всё равно характеризуются низким уровнем экспрессии HER2, который определяется как 1+ при иммуногистохимическом (IHC) анализе или как 2+ при отрицательных результатах гибридизации in situ (ISH) [1] [2], то есть IHC 1+ или IHC 2+/ISH−. Такие опухоли с низкой HER2-экспрессией представляют собой гетерогенную популяцию, включающую как гормон-рецептор-положительный (HR+), так и гормон-рецептор-отрицательный (HR−) рак груди, которые различаются по прогнозу и чувствительности к системному лечению [1] [2].

Существующие HER2-таргетированные методы терапии не улучшили клинические исходы у пациентов с этим подтипом рака груди [3] [4]. Поэтому рак молочной железы с низкой HER2-экспрессией традиционно рассматривался как HER2-отрицательный — низкий уровень HER2 и нулевой уровень HER2 (IHC 0), — а пациенты стратифицировались в зависимости от гормон-рецепторного статуса [2] [5] [6].

Больным предлагают ограниченные варианты таргетного лечения, назначаемого после прогрессирования заболевания в ходе первичной терапии, и чаще всего они получают паллиативную химиотерапию из одного препарата [2] [5] [6].

Так, при HER2-отрицательном метастатическом раке молочной железы HR+ применяется комбинация из эндокринной терапии и ингибитора циклинзависимой киназы 4 и 6 (CDK4/6), которая сохраняет свою эффективность на протяжении приблизительно 2 лет, после чего часто развивается резистентность к лечению [7] [8] [9] [10]. Согласно данным реальной клинической практики, при использовании системной терапии после ингибиторов CDK4/6 и химиотерапии в контексте метастатического заболевания показатель PFS ограничен сроком в 4 месяца [11].

При HER2-отрицательном метастатическом раке молочной железы HR− доступно совсем мало таргетных препаратов. Ситуация особенно критична в случае отсутствия патогенных мутаций BRCA или при опухолях без экспрессии PD-L1 [5] [6] [12] [13] [14].

«Энхерту» справился с задачей лечения HER2-отрицательного метастатического рака груди, и сделал это вне зависимости от гормон-рецепторного статуса. Высокая терапевтическая эффективность трастузумаба дерукстекана, не требующая опухолевой сверхэкспрессии HER2, объясняется рядом конструктивных особенностей молекулы: разрушаемым под действием опухолеспецифических ферментов линкером, большим количеством молекул лекарственной нагрузки на одно антитело, высокой способностью лекарственной нагрузки проникать через клеточные мембраны, в том числе соседних клеток [15] [16] [17] [18] [19] [20].

Тем не менее еще предстоит окончательно утвердить диагностические протоколы для выявления максимально подходящих для лечения «Энхерту» пациентов с низким уровнем опухолевой HER2-экспрессии. Этим как раз занимаются клинические испытания DESTINY-Breast06 (NCT04494425) и DAISY (NCT04132960), пытающиеся определить минимальный порог HER2-экспрессии, необходимый для должной активности трастузумаба дерукстекана. 

 

«Энхерту»: эффективность и безопасность трастузумаба дерукстекана для лечения рака молочной железы

DESTINY-Breast01: третья линия терапии

«Энхерту» отсрочил смерть на долгий срок.

Опорное клиническое исследование DESTINY-Breast01 (NCT03248492) фазы II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) проверило назначение трастузумаба дерукстекана среди взрослых женщин (n=184) с неоперабельным и/или метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, который не ответил на минимум два курса таргетной анти-HER2-терапии.

Медиана возраста испытуемых составила 55 лет (28–96), при этом 76% участников были младше 65 лет. У 92% участников заболевание характеризовалось наличием висцеральных метастазов, у 29% — костных, у 13% — метастазов в головном мозге. Рак молочной железы у 53% пациентов был гормон-рецептор-положительным (HR+). Медианное число предшествовавших курсов лечения по местнораспространенному и/или метастатическому показанию — 6 (2–27). Все больные уже прошли терапию «Герцептином» (Herceptin, трастузумаб) и «Кадсилой» (Kadcyla, трастузумаб эмтанзин), 66% также получили «Перьету» (Perjeta, пертузумаб).

В рамках наблюдений медианных 11,1 месяца (0,7–19,9) лечение при помощи «Энхерту» обеспечило следующие клинические исходы:

• подтвержденная частота общего ответа (ORR) зафиксирована у 60,9% пациентов (95% ДИ [здесь и далее]: 53,4–68,0), в том числе полный ответ (CR) у 6,0% и частичный ответ (PR) у 54,9%;
• длительность ответа (DoR) составила медианных 14,8 месяца (13,8–16,9);
• медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) вышла к 16,4 месяца (12,7 — NE);
• медиана общей выживаемости (OS) пока не достигнута: оценочная вероятность OS на протяжении 6 месяцев оказалась справедливой для 93,9% больных (89,3–96,6), 12 месяцев — 86,2% (79,8–90,7).

По прошествии наблюдений в течение медианных 20,5 месяца (0,7–31,4) назначение «Энхерту» при HER2-положительном метастатическом раке молочной железы продолжило свидетельствовать о терапевтической состоятельности трастузумаба дерукстекана:

• ORR — 61,4% (54,0–68,5), включая CR 6,5% и PR 54,9%;
• медиана DoR — 20,8 месяца (20,8 — NE);
• медиана PFS — 19,4 месяца (14,1 — NE);
• медианный показатель OS всё еще не созрел, приблизившись к 24,6 месяца (23,1 — NE), и его оценка для трети пациентов позволила утверждать, что 85% больных (79–90) останутся в живых не менее чем 12 месяцев, а 74% (67–80) — 18 месяцев.

Наблюдения сроком медианных 26,5 месяца зафиксировали следующие показатели терапевтической эффективности «Энхерту»:

• ORR —62,0% (54,4–69,0), включая CR 7,1%;
• медиана DoR — 18,2 месяца (15,0–NE);
• медиана PFS — 19,4 месяца (14,1–25,0);
• предварительный анализ OS с медианой наблюдений в 31,1 месяца (30,7–32,0), осуществленный с большей зрелостью накопленных данных (52%), установил медиану общей выживаемости на уровне 29,1 месяца (24,6–36,1).

 

DESTINY-Breast03: вторая линия терапии

«Энхерту» в сравнении с «Кадсилой» снизил риск прогрессирования заболевания более чем в 4 раза и на треть ослабил риск смерти.

Клиническое испытание DESTINY-Breast03 (NCT03529110) фазы III (рандомизированное, открытое, с активным контролем, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=543) с HER-положительным раком молочной железы, неоперабельным и/или метастатическим, которые либо ранее прошли терапию трастузумабом с таксаном по метастатическому показанию, либо столкнулись с рецидивом заболевания во время адъювантной терапии или в течение 6 месяцев после ее завершения.

Медиана возраста пациентов составила 54 года (20–83), при этом 80% участников были младше 65 лет. Женщин насчитывалось 99,6%. У 73% испытуемых заболевание характеризовалось наличием висцеральных метастазов, у 16% — метастазов в головном мозге. Рак молочной железы у 52% пациентов был гормон-рецептор-положительным (HR+). 48% больных прошли одну линию системной терапии по метастатическому показанию.

Участникам назначали препарат «Кадсила» (Kadcyla, трастузумаб эмтанзин) или «Энхерту» (Enhertu, трастузумаб дерукстекан) — до момента неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания.

После наблюдений в течение соответствующих 16,2 и 15,3 месяца за группами пациентов, согласно независимой централизованной оценке в слепом режиме (BICR), медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) в группе «Энхерту» не зафиксирована — против 6,8 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 5,6–8,2) в группе «Кадсилы». Назначение «Энхерту» обеспечило снижение риска прогрессирования заболевания или смертельного исхода относительно применения «Кадсилы» на 72%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,28 (0,22–0,37; p<0,0001).

Согласно оценке исследователя, терапия при помощи «Энхерту» более чем втрое продлила PFS в сравнении со стандартным лечением препаратом «Кадсила»: 25,1 месяца (22,1–NE) — против 7,2 месяца (6,8–8,3). Снижение вышеуказанного относительного риска составило 74%: HR 0,26 (0,20–0,35; p<0,0001).

Среди получавших трастузумаб дерукстекан частота подтвержденного общего ответа (ORR) более чем удвоилась, если сравнивать с теми, кто лечился трастузумабом эмтанзином: 82,7% (77,4–87,2), включая 15,7% полных ответов (CR) и 66,9% частичных ответов (PR), — против ORR 36,1% (30,0–42,5), в том числе CR 8,3% и PR 27,8%.

В группе «Энхерту» отмечена сильная тенденция к улучшению общей выживаемости (OS), впрочем, данные для анализа еще не созрели: HR 0,55 (0,36–0,86). По прошествии одного года лечения в живых оставались 94,1% (90,3–96,4) пациентов в группе трастузумаба дерукстекана — против 85,9% (80,9–89,7) в группе трастузумаба эмтанзина.

«Энхерту» непротиворечиво и безоговорочно опередил «Кадсилу» по показателям PFS и ORR во всех предварительно заданных подгруппах пациентов, определенных согласно таким критериям, как то: гормон-рецепторный статус, предшествовавшее назначение пертузумаба, висцеральное метастазирование, число пройденных линий терапии, стабильное метастазирование в головной мозг.

 Клинические исходы, зафиксированные по истечении 28,4 и 26,5 месяца в группах «Энхерту» и «Кадсилы», таковы, что показатели выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости улучшились на 67% и 36%:

• медиана PFS: 28,8 месяца (22,4–37,9) — против 6,8 месяца (5,6–8,2): HR 0,33 (0,26–0,43; p<0,0001);
• медиана OS: пока не достигнута в обеих группах (соответственно 40,5–NE и 34,0–NE): HR 0,64 (0,47–0,87; p=0,0037);
• вероятность выжить на протяжении 12 месяцев: 94,1% (90,4–96,4) — против 86,0% (81,1–89,8);
• вероятность выжить на протяжении 24 месяцев: 77,4% (71,7–82,1) — против 69,9% (63,7–75,2);
• частота подтвержденного ORR: 78,5% (73,1–83,4), включая CR 21,1% и PR 57,8%, — против 35,0% (29,2–41,1), включая CR 9,5% и PR 25,5%;
• медиана длительности ответа (DoR): 36,6 месяца (22,4–NE) — против 23,8 месяца (12,6–34,7).

Продление выживаемости пациентов оказалось справедливым вне зависимости от особенностей их заболевания и его лечения, включая наличие или отсутствие метастазирования в головной мозг либо висцерального поражения, гормон-рецепторный статус, число линий предшествовавшей терапии пертузумабом или системными препаратами.

 

DESTINY-Breast04: вторая линия терапии при низкой HER2-экспрессии

«Энхерту» в сравнении с химиотерапией уменьшил риск прогрессирования заболевания наполовину и на треть снизил риск смерти.

Клиническое исследование DESTINY-Breast04 (NCT03734029) фазы III (рандомизированное, открытое, с активным контролем, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=557) с неоперабельным или метастатическим раком молочной железы, опухоли которого характеризуются низким уровнем экспрессии HER2 (IHC 2+/ISH− или IHC 1+).

К участию допускались пациенты с гормон-рецептор-положительным (HR+) и гормон-рецептор-отрицательным (HR−) раком груди.

Среди основных требований к испытуемым: в случае HR+ заболевания оно должно было прогрессировать во время эндокринной терапии (или она более не приносила пользы); предшествовавшее прохождение одной-двух линий химиотерапии по метастатическому показанию либо развитие рецидива во время адъювантной химиотерапии или в течение 6 месяцев после ее завершения; рентгенографическое прогрессирование во время или после последнего курса лечения.

Медиана возраста пациентов составила 57 лет (28–81), при этом 24% участников были в возрасте 65 лет и старше. Женщин насчитывалось 99,6%. Статус низкой опухолевой HER2-экспрессии в 58% случаев был определен как IHC 1+, в 42% — как IHC 2+/ISH−. У 70% испытуемых заболевание характеризовалось наличием метастазов в печени, у 33% — в легких, у 6% — в головном мозге. По метастатическому показанию медианное число предшествовавших линий системной терапии составило 3 (1–9), притом что 58% участников получили 1 линию химиотерапии и 41% — 2 таких линии. Ранними прогрессорами (заболевание прогрессировало в неоадъювантных или адъювантных условиях) оказались 3,9% больных. При HR+ заболевании медианное число предшествовавших линий эндокринной терапии составило 2 (0–9), лечение ингибиторами CDK4/6 прошли 70% человек.

Пациентам назначали «Энхерту» или химиотерапию (на выбор исследователя: эрибулин, капецитабин, гемцитабин, наб-паклитаксел, паклитаксел) — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

По прошествии 18,4 месяца наблюдений результаты получились следующими.

В когорте гормон-рецептор-положительного (HR+) заболевания:

• Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS): 10,1 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 9,5–11,5) в группе «Энхерту» — против 5,4 месяца (4,4–7,1) в группе контроля. Риск прогрессирования заболевания или смерти снизился на 49%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,51 (0,40–0,64; p<0,001).

• Медиана общей выживаемости (OS): 23,9 месяца (20,8–24,8) — против 17,5 месяца (15,2–22,4). Риск смертельного исхода снизился на 36%: HR 0,64 (0,48–0,86; p=0,003).

• Частота подтвержденного общего ответа (cORR): 52,6% (47,0–58,0), включая 3,6% полных ответов (CR) и 49,2% частичных ответов (PR), — против 16,3% (11,0–22,8), включая CR 0,6% и PR 15,7%.

• Медиана длительности ответа (DoR): 10,7 месяца — против 6,8 месяца.

В когорте гормон-рецептор-отрицательного (HR+) заболевания:

• Медиана PFS: 8,5 месяца (4,3–11,7) — против 2,9 месяца (1,4–5,1). Риск прогрессирования заболевания или смерти снизился на 54%: HR 0,46 (0,24–0,89).

• Медиана OS: 18,2 месяца (13,6–NE) — против 8,3 месяца (5,6–20,6). Риск смертельного исхода снизился на 52%: HR 0,48 (0,24–0,95).

• Частота cORR: 50,0% (33,8–66,2), включая CR 2,5% и PR 47,5%, — против 16,7% (3,6–41,4), включая CR 5,6% и PR 11,1%.

• Медиана DoR: 8,6 месяца — против 4,9 месяца.

Во всей популяции пациентов (независимо от гормон-рецепторного статуса заболевания):

• Медиана PFS: 9,9 месяца (9,0–11,3) — против 5,1 месяца (4,2–6,8). Риск прогрессирования заболевания или смерти снизился на 50%: HR 0,50 (0,40–0,63; p<0,001).

• Медиана OS: 23,4 месяца (20,0–24,8) — против 16,8 месяца (14,5–20,0). Риск смертельного исхода снизился на 36%: HR 0,64 (0,49–0,84; p=0,001).

• Частота cORR: 52,3% (47,1–57,4), включая CR 3,5% и PR 49,1%, — против 16,3% (11,3–22,5), включая CR 1,1% и PR 15,2%.

• Медиана DoR: 10,7 месяца — против 6,8 месяца.

 

Безопасность

Без проблем с безопасностью не обошлось: за впечатляющую эффективность лечения рака молочной железы препаратом «Энхерту» приходится платить шансами столкнуться с серьезной токсичностью.

Инструкция по медицинскому применению «Энхерту» снабжена «чернорамочным» предупреждением о риске развития тяжелой, жизнеугрожающей или летальной интерстициальной болезни легких, включая пневмонит.

Так, среди пациентов, прошедших терапию этим лекарственным средством в рамках клинического испытания DESTINY-Breast01 (NCT03248492), интерстициальная болезнь легких (группа заболеваний, приводящих к фиброзу легочной ткани) развилась у 13,6% человек, притом что смертельным исходом она закончилась для 2,2% больных. Медиана времени до манифестации составила 4,1 месяца (1,2–8,3).

Среди пациентов, получавших «Энхерту» в ходе клинического исследования DESTINY-Breast03 (NCT03529110), с интерстициальной болезнью легких столкнулись 10,5% испытуемых, смертельных исходов не зарегистрировано. Медиана времени до манифестации составила 5,5 месяца (1,1–16,7).

• Согласно обновленным данным, интерстициальная болезнь легких настигла 15,0% пациентов.

В клиническом испытании DESTINY-Breast04 (NCT03734029) интерстициальная болезнь легких случилась у 12,1% человек, причем с тремя смертельными исходами.

Предупредить развитие интерстициальной болезни легких можно, если равно как отслеживать симптомы и признаки (заблаговременно проинформировав пациента о таковых), так и следовать рутинному мониторингу каждые 8–12 недель, причем учитывая факторы риска и коморбидность (курение, ХОБЛ).

Назначение «Энхерту» во время беременности может сопровождаться эмбриофетальной токсичностью.

Спектр распространенных побочных реакций на назначение «Энхерту» прилично широк и включает такие нежелательные явления (проявились у более чем 20% пациентов), как тошнота, рвота, усталость, алопеция, запор, анемия, мышечно-скелетная боль, диарея, снижение аппетита, анемия, нейтропения, лейкопения, респираторные инфекции, головная боль, боль в животе, тромбоцитопения, кашель, стоматит.

 

«Энхерту»: трастузумаб дерукстекан — новый онкологический бестселлер

Нет никаких сомнений в светлом будущем «Энхерту»: пациентская и врачебная востребованность в этом лекарстве столь высока, что оно стремительно заработает статус бестеллера, легко перешагнув планку в 1 млрд долларов ежегодных продаж.

• Так и произошло: в 2022 году продажи «Энхерту» перевалили за 1,2 млрд долларов.

Согласно прогнозам отраслевых экспертов, к 2028 году реализация «Энхерту» достигнет 6,2 млрд долларов.

Куда более оптимистичные предсказания, предполагающие выход к ежегодным 10 млрд долларов, обусловлены равно как подключением ранних линий терапии рака молочной железы — самого распространенного онкологического заболевания у женщин, так и одобрением трастузумаба дерукстекана в лечении других онкопатологий с опухолевой HER2-экспрессией.

Будущее «Энхерту» может оказаться куда более интересным, если получится разобраться с вопросом определения того минимального уровня опухолевой HER2-экспрессии, при котором трастузумаб дерукстекан проявит свою терапевтическую активность. Этот момент пробуют раскрыть клинические испытания DESTINY-Breast06 (NCT04494425) и DAISY (NCT04132960).

Если будет продемонстрировано, что «Энхерту» работает в условиях очень низкого уровня HER2-экспрессии (IHC выше нуля, но меньше 1), откроется возможность для назначения препарата буквально всем пациентам — на фоне стандартной первоочередной химиотерапии. Не исключено, вообще отпадет необходимость в тестировании на какую-либо HER2-экспрессию: если иммуногистохимический анализ не определил последнюю, это не означает, что HER2 вообще отсутствует.

В конечном же итоге всё упирается в стоимость лечения: к примеру, в США годовой курс терапии при помощи «Энхерту» обойдется в сумму 136–182 тыс. долларов из расчета 3–4 флакона препарата каждые 3 недели.

Тем временем «Даичи Санкё», воодушевленная коммерческим успехом «Энхерту», вынашивает планы о полностью самостоятельном ведении онкологического бизнеса. На экспериментальном конвейере японской фармкомпании есть немало перспективных препаратов-кандидатов, и инвесторам вряд ли нравится, что приходится делиться заработком с кем-либо еще, включая «АстраЗенека».

 

Дополнительные материалы

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Энхерту» (Enhertu, трастузумаб дерукстекан) в США. [PDF]

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Энхерту» (Enhertu, трастузумаб дерукстекан) в Европе. [PDF]

«Энхерту» (Enhertu, трастузумаб дерукстекан). Европейский отчет по оценке лекарственного препарата (EPAR). [PDF]

Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2020 Feb 13;382(7):610-621. [источник] [PDF]

Trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) in patients with advanced HER2-positive breast cancer previously treated with trastuzumab emtansine: a dose-expansion, phase 1 study. Lancet Oncol. 2019 Jun;20(6):816-826. [источник] [PDF]

Profile of Trastuzumab Deruxtecan in the Management of Patients with HER2-Positive Unresectable or Metastatic Breast Cancer: An Evidence-Based Review. Breast Cancer (Dove Med Press). 2021 Feb 25;13:151-159. [источник] [PDF]

A Review of Fam-Trastuzumab Deruxtecan-nxki in HER2-Positive Breast Cancer. Ann Pharmacother. 2021 Feb 25;1060028021998320. [источник]

Effects of Ado-Trastuzumab Emtansine and Fam-Trastuzumab Deruxtecan on Metastatic Breast Cancer Harboring HER2 Amplification and the L755S Mutation. Oncologist. 2021 Feb 9. doi: 10.1002/onco.13715. [источник] [PDF]