Главное

«Энхерту» (Enhertu, трастузумаб дерукстекан) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения неоперабельного или метастатического HER2-положительного рака молочной железы у взрослых пациентов.

Дебют «Энхерту» состоялся в декабре 2019 года, когда Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило его применение для лечения пациентов, которые уже прошли две и более линий анти-HER2-терапии по метастатическому показанию.

Американский регулятор выдал препарату условное разрешение, то есть «Энхерту» предстояло окончательно подтвердить собственную эффективность.

  • Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) в конце января 2021 года одобрило «Энхерту» схожим образом условно.

В начале мая 2022 года вердикт FDA в отношении «Энхерту» стал полноценным, а сам препарат перешел в разряд лекарственных средств для более ранней терапии. Отныне «Энхерту» применяется в лечении неоперабельного или метастатического HER2-положительного рака груди у взрослых пациентов после прохождения хотя бы одной линии анти-HER2-терапии, которая либо проводилась по метастатическому показанию, либо осуществлялась в ходе неоадъювантного или адъювантного лечения и с рецидивом заболевания, развившимся в ходе этого лечения или в течение 6 месяцев после его завершения.

  • EMA выдало «Энхерту» соответствующее маркетинговое разрешение в середине июля 2022 года: для лечения взрослых пациентов с неоперабельным или метастатическим HER2-положительным раком груди после прохождения не менее чем одной линии анти-HER2-терапии.

В начале августа 2022 года американский регулятор существенно расширил спектр применимости «Энхерту»: его дозволено назначать взрослым пациентам с неоперабельным или метастатическим раком груди с низкой экспрессией HER2 (IHC 1+ или IHC 2+/ISH−) — либо после прохождения химиотерапии по метастатическому показанию, либо в случае развития рецидива заболевания во время адъювантной химиотерапии или в течение 6 месяцев после ее завершения.

  • Европа сделала аналогичный шаг в конце января 2023 года.

Россия традиционно запаздывает с процессом регуляторной оценки лекарственных препаратов. В начале октября 2022 года Минздрав разрешил применение «Энхерту» для лечения HER2-положительного рака молочной железы с метастазами (или при отсутствии возможности хирургического вмешательства) у пациентов старше 18 лет, ранее получивших не менее двух режимов лечения, специализированного в отношении HER2-положительного рака молочной железы.

«Энхерту» (Enhertu, трастузумаб дерукстекан).

Поскольку «Энхерту» безоговорочно подтвердил собственную терапевтическую эффективность, он обязательно станет новым стандартом терапии третьей линии метастатического HER2-положительного рака молочной железы — после провала «Герцептина» (Herceptin, трастузумаб), «Перьеты» (Perjeta, пертузумаб) и «Кадсилы» (Kadcyla, трастузумаб эмтанзин).

«Энхерту» пошел дальше, продемонстрировав впечатляющие результаты на более ранних этапах лечения. Значит, он получит статус препарата выбора в терапии второй линии — а затем, возможно, и в рамках первоочередного лечения.

Опять же, даже при HER2-отрицательных опухолях, на долю которых выпадает до 80% всех случаев рака молочной железы, на поверхности опухолевых клеток всё еще отмечается определенная экспрессия HER2, пусть относительно низкая. «Энхерту» пригодиться и здесь: благодаря особенностям своего механизма действия.

Трастузумаб дерукстекан (trastuzumab deruxtecan) предложен «АстраЗенека» (AstraZeneca) и японской «Даичи Санкё» (Daiichi Sankyo).

В марте 2019 года «АстраЗенека» договорилась с «Даичи Санкё», стоящей за разработкой трастузумаба дерукстекана, о совместной деятельности на ниве развития этого лекарственного препарата. Британская фармкомпания пообещала выплатить японскому фармпроизводителю сумму до 6,9 млрд долларов, включая авансовых 1,35 млрд долларов: деньги будут выдаваться по мере прохождения определенных регуляторных и коммерческих этапов проекта.

 

«Энхерту»: механизм действия трастузумаба дерукстекана

Трастузумаб дерукстекан (trastuzumab deruxtecan, DS-8201) представляет собой гуманизированное моноклональное IgG1-антитело против рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) — с такой же аминокислотной последовательностью, как у «Герцептина» (Herceptin, трастузумаба), — к которому прилинкован эксатекан (exatecan, DXd) — производное цитотоксического камптотецина (camptothecin).

Конъюгированный препарат, относящийся к классу нагруженных лекарственным средством антител (ADC), связывается с HER2-экспрессирующими опухолевыми клетками и высвобождает цитотоксическую лекарственную нагрузку. Эксатекан, будучи ингибитором ДНК-топоизомеразы 1 (TOP1), подавляет репликацию ДНК, останавливает клеточный цикл и приводит к апоптозу злокачественных клеток.

И если каждая молекула «Кадсилы» (Kadcyla, трастузумаб эмтанзин) несет 3–4 молекулы цитотоксического лекарственного средства, то в случае трастузумаба дерукстекана это соотношение выросло почти вдвое (до 8 молекул) при сохранении приемлемого фармакокинетического профиля.

Благодаря короткому периоду полувыведения эксатекана минимизировано системное воздействие.

Фирменный малеимидный тетрапептидный линкер стабилен в плазме: он расщепляется катепсинами, в избытке присутствующими в опухолевых клетках.

При назначении трастузумаба дерукстекана отмечается индуцирование антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (ADCC).

Более того, эксатекан легко пересекает клеточную мембрану, и потому оказывает губительный эффект на соседние раковые клетки, даже если они не характеризуются должной экспрессией HER2. И это весьма важно.

  • Эксатекан является водорастворимым соединением. После того как лекарственная нагрузка этого антительного конъюгата интернализировалась в опухолевую клетку, она медленно высвобождается в опухолевую микросреду и диффундирует обратно в клетки, причем соседние.
  • Экспрессия HER2 не характеризуется равномерностью на всем протяжении массива опухолевых клеток: одни экспрессируют HER2 очень выраженно, другие — совсем слабо. Зачастую когда у пациентов развивается резистентность к HER2-таргетной терапии, такой лекарственно-устойчивый клеточный субклон начинает расти, вообще теряя HER2-экспрессию. Трастузумаб дерукстекан способен обойти данную особенность.

 

«Энхерту»: трастузумаб дерукстекан как новый стандарт лечения рака молочной железы

Рак молочной железы (рак груди) — самое распространенное онкологическое заболевание у женщин и наиболее частая причина смерти от злокачественных новообразований у них же [1].

Приблизительно в 15–20% диагнозов рака груди опухолевые клетки характеризуются наличием сверхэкспрессии или амплификации рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) [2] [3] [4]. Это способствует их пролиферации с активацией сигнальных путей PI3K/AKT и RAS/MAPK [5] [6], что отражается клинически и биологически агрессивной болезнью с худшими исходами, характеризующимися в том числе укороченной выживаемостью пациентов [7].

И хотя предложено немало лекарственных препаратов, таргетированных на HER2 и улучшающих клинические исходы [8], при местнораспространенном или метастатическом заболевании полностью вылечиться практически невозможно: почти у всех пациентов развивается резистентность (de novo или приобретенная) — болезнь неминуемо прогрессирует [9] [10].

 

«Энхерту»: вторая линия терапии

Рекомендованная первая линия терапии прежде нелеченного метастатического HER2-положительного рака молочной железы предполагает назначение комбинации из «Герцептина» (Herceptin, трастузумаб) и «Перьеты» (Perjeta, пертузумаб), моноклональных антител авторства «Рош» (Roche) против HER2, в сочетании с таксановым химиопрепаратом — доцетакселом [1] [2] [3] [4]. Лекарственный коктейль здорово продлевает общую выживаемость (OS) и выживаемость без прогрессирования (PFS), выводя их к медианным 57,1 и 18,7 месяца [5] [6].

Стандартная терапия второй линии метастатического рака груди опирается на применение «Кадсилы» (Kadcyla, трастузумаб эмтанзин) всё той же «Рош» — конъюгата моноклонального антитела против HER2, несущего цитотоксический ингибитор полимеризации тубулина (DM1) [4] [7]. Здесь можно рассчитывать на частоту общего ответа (ORR) на уровне 43,6%, медиану OS в пределах 29,9 месяца и медиану PFS до 9,6 месяца [8].

«Энхерту» опередил «Кадсилу» по всем статьям: во-первых, можно надеяться на снижение риска прогрессирования заболевания как минимум в 3–4 раза, во-вторых, риск смерти уменьшился на треть, в-третьих, частота ответа на лечение без малого удвоилась.

Более того, продление выживаемости пациентов оказалось справедливым вне зависимости от особенностей их заболевания и его лечения, включая наличие или отсутствие метастазирования в головной мозг либо висцерального поражения, гормон-рецепторный статус, число линий предшествовавшей терапии пертузумабом или системными препаратами.

 

«Энхерту»: третья линия терапии

Универсального консенсусного подхода к терапии третьей линии метастатического HER2-положительного рака груди в настоящее время не предложено: доступные варианты лечения характеризуются весьма скромной и даже местами посредственной эффективностью, обеспечивая ORR в диапазоне 9–31% с медианой PFS не дольше 3–6 месяцев [1] [2] [3] [4].

Так, третьелинейная терапия обращается либо к пресловутому трастузумабу в комбинации или с химиотерапевтическим препаратом, отличным от доцетаксела, или с тирозинкиназным ингибитором «Тайкерб»/«Тайверб» (Tykerb/Tyverb, лапатиниб); либо к лапатинибу с капецитабином; либо к эндокринной терапии (при гормончувствительном заболевании) вкупе с трастузумабом или лапатинибом.

Относительно свежие терапевтические подходы третьей линии — «Нерлинкс» (Nerlynx, нератиниб) + капецитабин, «Маргенза» (Margenza, маргетуксимаб) + химиопрепараты, «Тукайса» (Tukysa, тукатиниб) + трастузумаб + капецитабин — продемонстрировали улучшенные клинические исходы [5] [6] [7] [8] [9], однако результативность лечения при помощи трастузумаба дерукстекана всё равно получается оптимальнее со всех позиций.

«Энхерту»: мощнейший препарат для лечения рака молочной железы

«Энхерту» с легкостью опередил все существующие методы терапии третьей линии, включая трастузумаб эмтанзин, причем по всем клинически важным показателям, включая ORR, PFS и OS.

Ослабленная эффективность лечения другими HER2-таргетированными препаратами обусловлена, во-первых, недостаточным связыванием HER2 вследствие пониженной регуляции или потери экспрессии HER2; во-вторых, неоднородностью экспрессии HER2 (внутри опухоли или от очага к очагу); в-третьих, мутациями HER2 или экспрессией другой его изоформы; в-четвертых, изменениями в лизосомальной миграции и ее деградации; в-пятых, развитием лекарственной резистентности [10] [11] [12] [13].

 

«Энхерту»: лечение при низком уровне опухолевой экспрессии HER2

Приблизительно в 60% случаев HER2-отрицательного метастатического рака молочной железы опухолевые клетки всё равно характеризуются низким уровнем экспрессии HER2, который определяется как 1+ при иммуногистохимическом (IHC) анализе или как 2+ при отрицательных результатах гибридизации in situ (ISH) [1] [2], то есть IHC 1+ или IHC 2+/ISH−. Такие опухоли с низкой HER2-экспрессией представляют собой гетерогенную популяцию, включающую как гормон-рецептор-положительный (HR+), так и гормон-рецептор-отрицательный (HR−) рак груди, которые различаются по прогнозу и чувствительности к системному лечению [1] [2].

Существующие HER2-таргетированные методы терапии не улучшили клинические исходы у пациентов с этим подтипом рака груди [3] [4]. Поэтому рак молочной железы с низкой HER2-экспрессией традиционно рассматривался как HER2-отрицательный — низкий уровень HER2 и нулевой уровень HER2 (IHC 0), — а пациенты стратифицировались в зависимости от гормон-рецепторного статуса [2] [5] [6].

Больным предлагают ограниченные варианты таргетного лечения, назначаемого после прогрессирования заболевания в ходе первичной терапии, и чаще всего они получают паллиативную химиотерапию из одного препарата [2] [5] [6].

Так, при HER2-отрицательном метастатическом раке молочной железы HR+ применяется комбинация из эндокринной терапии и ингибитора циклинзависимой киназы 4 и 6 (CDK4/6), которая сохраняет свою эффективность на протяжении приблизительно 2 лет, после чего часто развивается резистентность к лечению [7] [8] [9] [10]. Согласно данным реальной клинической практики, при использовании системной терапии после ингибиторов CDK4/6 и химиотерапии в контексте метастатического заболевания показатель PFS ограничен сроком в 4 месяца [11].

При HER2-отрицательном метастатическом раке молочной железы HR− доступно совсем мало таргетных препаратов. Ситуация особенно критична в случае отсутствия патогенных мутаций BRCA или при опухолях без экспрессии PD-L1 [5] [6] [12] [13] [14].

«Энхерту» справился с задачей лечения HER2-отрицательного метастатического рака груди, и сделал это вне зависимости от гормон-рецепторного статуса. Высокая терапевтическая эффективность трастузумаба дерукстекана, не требующая опухолевой сверхэкспрессии HER2, объясняется рядом конструктивных особенностей молекулы: разрушаемым под действием опухолеспецифических ферментов линкером, большим количеством молекул лекарственной нагрузки на одно антитело, высокой способностью лекарственной нагрузки проникать через клеточные мембраны, в том числе соседних клеток [15] [16] [17] [18] [19] [20].

Тем не менее еще предстоит окончательно утвердить диагностические протоколы для выявления максимально подходящих для лечения «Энхерту» пациентов с низким уровнем опухолевой HER2-экспрессии. Этим как раз занимаются клинические испытания DESTINY-Breast06 (NCT04494425) и DAISY (NCT04132960), пытающиеся определить минимальный порог HER2-экспрессии, необходимый для должной активности трастузумаба дерукстекана. 

 

«Энхерту»: эффективность и безопасность трастузумаба дерукстекана для лечения рака молочной железы

DESTINY-Breast01: третья линия терапии

«Энхерту» отсрочил смерть на долгий срок.

Опорное клиническое исследование DESTINY-Breast01 (NCT03248492) фазы II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) проверило назначение трастузумаба дерукстекана среди взрослых женщин (n=184) с неоперабельным и/или метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, который не ответил на минимум два курса таргетной анти-HER2-терапии.

Медиана возраста испытуемых составила 55 лет (28–96), при этом 76% участников были младше 65 лет. У 92% участников заболевание характеризовалось наличием висцеральных метастазов, у 29% — костных, у 13% — метастазов в головном мозге. Рак молочной железы у 53% пациентов был гормон-рецептор-положительным (HR+). Медианное число предшествовавших курсов лечения по местнораспространенному и/или метастатическому показанию — 6 (2–27). Все больные уже прошли терапию «Герцептином» (Herceptin, трастузумаб) и «Кадсилой» (Kadcyla, трастузумаб эмтанзин), 66% также получили «Перьету» (Perjeta, пертузумаб).

«Энхерту» (Enhertu, трастузумаб дерукстекан).

В рамках наблюдений медианных 11,1 месяца (0,7–19,9) лечение при помощи «Энхерту» обеспечило следующие клинические исходы:

  • подтвержденная частота общего ответа (ORR) зафиксирована у 60,9% пациентов (95% ДИ [здесь и далее]: 53,4–68,0), в том числе полный ответ (CR) у 6,0% и частичный ответ (PR) у 54,9%;
  • длительность ответа (DoR) составила медианных 14,8 месяца (13,8–16,9);
  • медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) вышла к 16,4 месяца (12,7 — NE);
  • медиана общей выживаемости (OS) пока не достигнута: оценочная вероятность OS на протяжении 6 месяцев оказалась справедливой для 93,9% больных (89,3–96,6), 12 месяцев — 86,2% (79,8–90,7).

По прошествии наблюдений в течение медианных 20,5 месяца (0,7–31,4) назначение «Энхерту» при HER2-положительном метастатическом раке молочной железы продолжило свидетельствовать о терапевтической состоятельности трастузумаба дерукстекана:

  • ORR — 61,4% (54,0–68,5), включая CR 6,5% и PR 54,9%;
  • медиана DoR — 20,8 месяца (20,8 — NE);
  • медиана PFS — 19,4 месяца (14,1 — NE);
  • медианный показатель OS всё еще не созрел, приблизившись к 24,6 месяца (23,1 — NE), и его оценка для трети пациентов позволила утверждать, что 85% больных (79–90) останутся в живых не менее чем 12 месяцев, а 74% (67–80) — 18 месяцев.
«Энхерту»: мощнейший препарат для лечения рака молочной железы

Наблюдения сроком медианных 26,5 месяца зафиксировали следующие показатели терапевтической эффективности «Энхерту»:

  • ORR —62,0% (54,4–69,0), включая CR 7,1%;
  • медиана DoR — 18,2 месяца (15,0–NE);
  • медиана PFS — 19,4 месяца (14,1–25,0);
  • предварительный анализ OS с медианой наблюдений в 31,1 месяца (30,7–32,0), осуществленный с большей зрелостью накопленных данных (52%), установил медиану общей выживаемости на уровне 29,1 месяца (24,6–36,1).