«Китруду» (Keytruda, пембролизумаб) отныне можно применять в лечении высокорискового трижды негативного рака молочной железы на ранней стадии.
Достоверно установлена терапевтическая оправданность добавления этого блокатора PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.) к стандартным химиопрепаратам в неоадъювантном периоде лечения (предшествует хирургическому удалению опухоли), а затем его моноприменения в адъювантном периоде (после хирургического вмешательства).
Соответствующее разрешение выдано Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).
Ранее «Китруду» можно было назначать вместе с химиопрепаратами в ходе первоочередного лечения местнорецидивирующего неоперабельного или метастатического трижды негативного рака молочной железы, если опухоли экспрессируют PD-L1 (CPS ≥ 10).
Подробности
Трижды негативный рак груди, который весьма тяжел для терапии — ввиду отсутствия таргетных препаратов, нацеленных на эстрогеновый рецептор (ER), прогестероновый рецептор (PR) или рецептор 2 эпидермального фактора роста человека (HER2), — следует начинать лечить как можно раньше, чтобы повысить шансы на благоприятные исходы.
Для этого «Мерк и Ко» затеяла клиническое исследование KEYNOTE-522 (NCT03036488) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное), которое пригласило пациентов (n=1174) с ранее нелеченным местнораспространенным неметастатическим (M0) трижды негативным раком молочной железы. Критерии стадирования заболевания, подходящего под оперативное вмешательство: T1c N1–N2, T2 N0–N2, T3 N0–N2, T4a–d N0–N2.
На неоадъювантном этапе (до радикальной хирургии) участники получали либо химиопрепараты (карбоплатин и паклитаксел, затем циклофосфамид вместе с доксорубицином или эпирубицином) и пембролизумаб, либо только химиотерапию. На адъювантном этапе (после хирургической резекции) — либо пембролизумаб, либо плацебо.
Добавление «Китруды» привело к росту частоты полных патологических ответов (pCR): у 63,0% пациентов (95% ДИ: 59,5–66,4) — против 55,6% (95% ДИ: 50,6–60,6) в контрольной группе (p=0,00055). Под pCR, который оценивался после завершения неоадъювантной системной терапии на момент радикального хирургического вмешательства, понималось отсутствие остаточного инвазивного рака в молочной железе и регионарных лимфоузлах (ypT0 ypN0), тогда как наличие неинвазивного разрешалось (ypTis ypN0).
В подгруппе участников с положительной экспрессией PD-L1 (CPS ≥ 1) частота pCR составила 68,9% против 54,9% — разница получилась равной 14,2% (95% ДИ: 5,3–23,1). В подгруппе без экспрессии PD-L1 (CPS < 1) частота pCR вышла к 45,3% против 30,3 —разница 18,3% (95% ДИ: −3,3–36,8). Таким образом, терапевтическая эффективность «Китруды» в противостоянии раннему трижды негативному раку груди не зависела от наличия или отсутствия PD-L1-экспрессии.
Следует понимать, что выход к pCR напрямую коррелирует с долгосрочной положительной отдачей лечения раннестадийного трижды негативного рака груди. Согласно метаанализу данных, достижение pCR после неоадъювантной химиотерапии обеспечивает существенный рост вероятности как безрецидивной выживаемости (RFS) [отношение рисков (hazard ratio, HR) 0,24], так и общей выживаемости (OS) [HR 0,16]. Назначение антрациклинов и таксанов доводит частоту pCR до приблизительно 40%, а добавление платиносодержащих агентов повышает ее до 50–52%.
Зафиксировано улучшение бессобытийной выживаемости (EFS) — времени от рандомизации до таких событий, как прогрессирование заболевания, которое исключает хирургическое вмешательство; местный или отдаленный рецидив; второе первичное злокачественное новообразование (молочной железы или другого органа); смерть по любой причине. Наблюдения в течение медианных 39,1 месяца выявили, что схема лечения с пембролизумабом обеспечила 37-процентное снижение риска столкновения с указанными событиями: HR 0,63 [95% ДИ: 0,48–0,82]; p=0,00031).
Улучшение EFS не зависело от статуса экспрессии PD-L1. В подгруппе пациентов с положительной экспрессией PD-L1 риск столкновения с EFS-событиями снизился на 33% по отношению к плацебо (HR 0,67 [95% ДИ: 0,49–0,92), в подгруппе с отрицательной экспрессией PD-L1 — на 52% (HR 0,48 [95% ДИ: 0,28–0,85).
Данные по OS еще не созрели — исследование продолжается, но тенденция к продлению общей выживаемости прослеживается: риск смертельного исхода упал на относительных 28% (HR 0,72 [95% ДИ: 0,51–1,02]), хотя и без статистической значимости (p=0,03214).
Что примечательно, положительный вердикт регулятора был вынесен не сразу. В конце марта 2021 года FDA отказалось расширять спектр показаний «Китруды» ввиду отсутствия всех необходимых клинических данных. На тот момент эксперты FDA высказали следующие претензии:
- Неоадъювантное назначение пембролизумаба обеспечило лишь небольшой абсолютный рост частоты pCR, что вызывает сомнения в клинической значимости подобного лечения.
- Данные по EFS и OS являются незрелыми и ненадежными.
- Дизайн и результаты KEYNOTE-522 не подтверждают клиническую роль адъювантного назначения пембролизумаба.
- Отсутствуют данные, подтверждающие клиническую пользу других режимов лечения трижды негативного рака груди.
- Добавление пембролизумаба ассоциировано с повышенной токсичностью из-за роста числа иммуноопосредованных побочных реакций, которые могут оказаться тяжелыми, необратимыми и/или требующими пожизненной терапии у потенциально излечимых и в остальном здоровых пациентов.
Нюансы трижды негативного рака молочной железы
Трижды негативный рак молочной железы фенотипически характеризуется отсутствием опухолевой экспрессии эстрогенового рецептора (ER) и прогестеронового рецептора (PR), а также отсутствием сверхэкспрессии и/или амплификации рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2), и потому какого-либо таргетного его лечения не предложено. Впрочем, если есть экспрессия PD-L1, дозволено применять как «Китруду», так и «Тецентрик» (Tecentriq, атезолизумаб) авторства «Рош» (Roche). Особняком стоит «Троделви» (Trodelvy, сацитузумаб говитекан) — конъюгат моноклонального антитела против Trop-2, несущий цитотоксическое производное иринотекана.
Трижды негативный рак груди, который встречается в 15–20% случаев, ассоциирован с более высокой степенью опухолевой злокачественности на момент постановки диагноза, повышенным риском отдаленных рецидивов заболевания (особенно в висцеральных органах и головном мозге), плохими клиническими исходами. В целом для пациентов с высокорисковым трижды негативным раком груди на ранней стадии (стадия II или III) риск рецидива или смерти прилично высок. Так, 5-летние показатели EFS и OS составляют 71% и 77% соответственно.
Пациенты, которые не достигают статуса pCR после неоадъювантной химиотерапии, сталкиваются с повышенной вероятностью рецидива (5-летняя EFS 58%) и смертельного исхода (5-летняя OS 67%). Пациенты, которые оказываются в статусе pCR после неоадъювантной химиотерапии, располагают, напротив, улучшенными прогнозами, хотя по-прежнему находятся в группе с недостаточно благоприятными исходами: 5-летние EFS и OS составляют 86% и 89%.
Таким образом, существует неудовлетворенная медицинская потребность в новых способах лечения этого высокоагрессивного онкологического заболевания, которые позволили бы повысить частоту pCR на момент радикального хирургического вмешательства и улучшить долгосрочные исходы и выживаемость вне зависимости от того, был ли достигнут статус pCR после опухолевой резекции.
