«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.
Мы знаем о лекарствах почти всё.
Беспристрастность — наше кредо.

«Окалива» против неалкогольного стеатогепатита: хорошо, да не очень

Обетихолевая кислота уменьшает фибротизацию печени, но токсичность скрадывает эффективность.

В феврале 2019 года «Интерсепт фармасьютикалс» (Intercept Pharmaceuticals) смогла первой в отрасли успешно завершить позднестадийные клинические испытания экспериментального лечения неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). Опорные клинические исследования REGENERATE (NCT02548351) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебоконтролируемые, многоцентровые, международные), проверившие безопасность и эффективность обетихолевой кислоты (obeticholic acid) в терапии пациентов (n=931) с фиброзом печени (на стадии F2 или F3) по причине НАСГ, показали, что 18-месячный курс терапии обеспечил статистически значимое улучшение степени выраженности фиброза, причем без ухудшения течения НАСГ.

Сейчас «Интерсепт» поделилась дополнительные результатами, свидетельствующими в пользу назначения обетихолевой кислоты в ежедневной дозе 25 мг. Данные справедливы для пациентов (n=668), выполнивших условия протокола клинических испытаний: прошли не менее чем 15 месяцев терапии, прошли процедуру биопсии печени после 18 месяцев исследований, принимали обетихолевую кислоту в течение минимум 30 дней перед биопсией, не характеризовались какими-либо существенными отклонениями от протокола.

  • Почти втрое большее число пациентов показали улучшение степени фибротизации на не менее чем две стадии — в сравнении с плацебо (13,3% против 4,5%; p=0,0008).
  • Приблизительно втрое больше пациентов отметились улучшением выраженности фиброза хотя бы на одну стадию —в сравнении с ухудшением такового (38,0% против 13,1%). Для сравнения: в группе плацебо не отмечено расхождений между улучшениями и ухудшениями (23,2% против 20,9%).
  • Существенно большее число пациентов продемонстрировали улучшения основных патофизиологических признаков НАСГ минимум на один балл. Так, гепатоцеллюлярное баллонирование улучшилось у 43,6% испытуемых против 28,6% в контрольной группе (p=0,0008), а лобулярное воспаление — у 52,3% против 42,0% (p=0,03).
  • Продемонстрирована быстрая и устойчивая нормализация уровня печеночных ферментов среди пациентов с повышенной концентрацией таковых: аланинаминотрансфераза (АЛТ) нормализовалась у 65,6% против 37,3% среди получавших плацебо, аспартатаминотрансфераза (АСТ) — у 54,7% против 29,3%.

Несмотря на благоприятные известия, биржевые котировки «Интерсепт» потеряли 12%: инвесторы обеспокоены профилем безопасности обетихолевой кислоты. Самой распространенной побочной реакцией был дозозависимый зуд, с которым столкнулись 51%, 28% и 19% испытуемых в группах 25- и 10-мг обетихолевой кислоты и плацебо. Несмотря на то что выраженность зуда была по большей части легко-умеренной, он всё же вынудил выйти из исследований 9%, < 1% и < 1% участников.

Обетихолевая кислота — полусинтетический аналог желчной кислоты (хенодезоксихолевой), работающий как агонист фарнезоидного X-рецептора (FXR). Последний, будучи ядерным рецептором, экспрессирующим в печени и кишечнике, является ключевым регулятором желчных кислот (ЖК), воспалительных, фиброзных и метаболических сигнальных путей. Активация FXR снижает концентрацию ЖК внутри гепатоцитов, подавляя их синтез de novo из холестерина и усиливая транспорт из гепатоцитов. Указанные механизмы ограничивают размер общего пула циркулирующих ЖК и одновременно способствуют холерезу, тем самым уменьшая пагубное воздействие ЖК на печень.

В настоящее время пероральный «Окалива» (Ocaliva, обетихолевая кислота) разрешен для сочетанной с урсодезоксихолевой кислотой (ursodeoxycholic acid) терапии первичного билиарного холангита (первичного билиарного цирроза) — редкого аутоиммунного холестатического заболевания печени.

Согласно оценкам EvaluatePharma, продажи «Окаливы» доберутся до 2 млрд долларов к 2024 году, хотя подобные прогнозы пока остаются весьма шаткими. Проблемой, как было сказано, является дозозависимая токсичность препарата: регуляторам придется тщательно постараться, чтобы определиться с одобренной дозой, соблюдая баланс между пользой и вредом. Кроме того, под вопросом остается выбор популяции пациентов, которым пригодится назначение обетихолевой кислоты. Так, лимитирующим коммерческий успех фактором может стать ограничение применения «Окаливы» только в случае запущенного фиброза либо с обязательным требованием подтверждения НАСГ путем биопсии.

По мнению отраслевых экспертов, случаи серьезных проблем с печенью у пациентов с фиброзом на стадии F2 или F3 относительно редки, а польза от обетихолевой кислоты достаточно мала, потому, не исключено, больные попросту не будут принимать препарат из-за его побочных эффектов. Действительно, спонтанное улучшение фиброза отмечается у 20% пациентов с НАСГ и у 30% среди получающих лечение обетихолевой кислотой.

Похоже, «Окалива» окажется востребованным только в случае поздней стадии фиброза: этим «Интерсепт» занимается в клинических испытаниях REVERSE (NCT03439254) фазы III, проверяя обетихолевую кислоту среди пациентов с компенсированным циррозом печени, развившимся ввиду НАСГ. Данные будут собраны в 2020 году.

Конечно, по причине отсутствия каких-либо лекарственных средств для лечения неалкогольного стеатогепатита, уже ставшего проблемой мирового масштаба, регуляторы могут ослабить тиски жестких требований.

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ