«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.®
Мы знаем о лекарствах почти всё.
Человечность — наше мировоззрение.

Обетихолевая кислота первой сделала неалкогольный стеатогепатит

Первые успехи лечения распространенной болезни печени, мировой рынок которой оценивается в десятки миллиардов долларов.

Изображение: Kateryna Kon/Shutterstock.

Коротко

  • «Интерсепт фармасьютикалс» (Intercept Pharmaceuticals) сообщила об успешности опорных клинических испытаний REGENERATE (NCT02548351) фазы III (рандомизированных, с двойным ослеплением, плацебоконтролируемых, многоцентровых, международных), проверивших безопасность и эффективность обетихолевой кислоты (obeticholic acid) среди пациентов с фиброзом печени по причине неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). Это первое позднестадийное клиническое исследование, завершившееся удачей экспериментального лечения НАСГ. На фоне благостных известий биржевые котировки «Интерсепт» прибавили 15%.
  • Неалкогольный стеатогепатит — медленно прогрессирующее заболевание печени, вызванное чрезмерным накоплением в ней жира, что приводит к хроническому воспалению, фиброзу и, наконец, циррозу. Итогом становится печеночная недостаточность, рак печени и смерть. В настоящее время нет одобренных медикаментов для лечения НАСГ. Мировой рынок НАСГ видится чрезвычайно прибыльным, оцениваясь в пиковых 30–35 млрд долларов, что связано с продолжающимся тотальным ожирением населения планеты. Приблизительно 1 млрд жителей Земли можно поставить диагноз неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), которая в четверти случаев переходит на стадию НАСГ.
  • Давеча «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences), которую считали лидером в экспериментальной терапии НАСГ, сокрушительно провалила клинические исследования селонсертиба (selonsertib) — низкомолекулярного избирательного ингибитора регулирующей апоптотические сигналы киназы 1 (ASK1), способствующей процессам воспаления, апоптоза и фиброза в условиях окислительного стресса.

Подробности

Клинические испытания охватили взрослых пациентов (n=931) с фиброзом печени (стадия F2 или F3), развившимся вследствие прогрессирования НАСГ, подтвержденного биопсией; цирроз печени, если таковой имелся, должен был быть компенсированным. Участникам назначали ежедневно 10 или 25 мг обетихолевой кислоты либо плацебо.

После 18-месячного курса терапии группа 25-мг обетихолевой кислоты добралась до первичной конечной точки, заявленной улучшением степени выраженности фиброза (хотя бы на одну стадию), причем без ухудшения течения НАСГ. Последний критерий был определен совокупным отсутствием ухудшения процессов гепатоцеллюлярного баллонирования, лобулярного воспаления и стеатоза. В группах 25- и 10-мг препарата и плацебо к первичной конечной точке вышли 23,1% (p=0,0002), 17,6% (p=0,0446) и 11,9% участников соответственно.

Обетихолевая кислота первой сделала неалкогольный стеатогепатитМежду тем у обетихолевой кислоты не получилось зафиксировать еще одну первичную конечную точку, декларируемую регрессией НАСГ без ухудшения стадирования печеночного фиброза. Под регрессией НАСГ понимается общее гистопатологическое подтверждение либо отсутствия неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), либо наличия изолированного или простого стеатоза без стеатогепатита и с индексом активности заболевания (NAS) 0–1 для воспаления, 0 для баллонирования, любым значением для стеатоза. К данному показателю эффективности лечения вышли 11,7% (p=0,1268), 11,2% (p=0,1814) и 8,0% пациентов.

Обетихолевая кислота первой сделала неалкогольный стеатогепатит

Следует понимать, что Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) требует достижения хотя бы одной из указанных первичных конечных точек в ходе рассмотрения регистрационного досье. Регулятор исходит из того факта, что НАСГ характеризуется весьма медленным прогрессированием, и потому клинические испытания, направленные на оценку общей выживаемости или времени до развития цирроза, были бы слишком длительными.

Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA), напротив, рекомендует более тщательно подходить к выбору стратегии промежуточных конечных точек, полагая, что эффективность лечения НАСГ должна быть подтверждена регрессией фиброза хотя бы на две стадии, причем без ухудшения течения НАСГ. Другими словами, пациенты с фиброзом на стадии 2 (F2) должны показать полное исчезновение фиброза, тогда как находящиеся на стадии 3 (F3) — выйти на уровень фибротизации с минимальным риском прогрессирования НАСГ.

Заявку на регистрацию обетихолевой кислоты для терапии НАСГ «Интерспет» намеревается подавать во второй половине текущего года.

Самой распространенной побочной реакцией был дозозависимый зуд, с которым столкнулись 51%, 28% и 19% испытуемых в группах 25- и 10-мг обетихолевой кислоты и плацебо. Несмотря на то что выраженность зуда была по большей части легко-умеренной, он всё же вынудил выйти из исследований 9%, < 1% и < 1% участников. Назначение обетихолевой кислоты привело к росту холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), уровень которого поднялся на 22,6 мг/дл (0,58 ммоль/л) после четырех недель терапии, а затем начал постепенно опускаться, к 18-месяцу лечения добравшись до 4,0 мг/дл (0,10 ммоль/л) выше исходного. Кроме того, обетихолевая кислота способствовала учащению событий появления жёлчных камней или развития холецистита, с которыми столкнулись 3%, 1% и < 1% пациентов.

Обетихолевая кислота — полусинтетический аналог желчной кислоты (хенодезоксихолевой), работающий как агонист фарнезоидного X-рецептора (FXR). Последний, будучи ядерным рецептором, экспрессирующим в печени и кишечнике, является ключевым регулятором желчных кислот (ЖК), воспалительных, фиброзных и метаболических сигнальных путей. Активация FXR снижает концентрацию ЖК внутри гепатоцитов, подавляя их синтез de novo из холестерина и усиливая транспорт из гепатоцитов. Указанные механизмы ограничивают размер общего пула циркулирующих ЖК и одновременно способствуют холерезу, тем самым уменьшая пагубное воздействие ЖК на печень.

«Окалива» (Ocaliva, обетихолевая кислота).В настоящее время пероральный «Окалива» (Ocaliva, обетихолевая кислота) разрешен для сочетанной с урсодезоксихолевой кислотой (ursodeoxycholic acid) терапии первичного билиарного холангита (первичного билиарного цирроза), редкого аутоиммунного холестатического заболевания печени.

Коммерческий успех обетихолевой кислоты в лечении НАСГ напрямую зависит от того, как «Интерсепт» справится с проблемой зуда. Очевидно, будет предложено назначать препарат со стартовых 5 мг, а затем повышать до терапевтически эффективных 20 мг. В долгосрочной перспективе «Интерсепт» собирается добавить к обетихолевой кислоте «Безалип» (Bezalip, безафибрат), лицензированный у «Аралез фармасьютикалс» (Aralez Pharmaceuticals) агонист рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (PPAR). Не исключено, лекарственная комбинация отметится повышенной результативностью.

Тем временем фармотрасль дожидается докладов «Аллерган» (Allergan) и «Дженфит» (Genfit) относительно проверяемых в клинических испытаниях фазы III экспериментальных ценикривирока (cenicriviroc), двойного антагониста хемокиновых рецепторов CCR2 и CCR5, и элафибранора (elafibranor), двойного агониста альфа- и дельта-рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (PPARα и PPARδ).

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ