Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) расширило спектр показаний «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб), блокатора PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.). Регулятор разрешил применять этот ингибитор иммунных контрольных точек (ИИКТ) в качестве монотерапии в рамках первоочередного лечения, во-первых, пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) на III стадии, которым не подходит хирургическая резекция или радикальная химиолучевая терапия, и, во-вторых, пациентов с метастатическим НМРЛ, опухоли которых характеризуются наличием экспрессии PD-1 (TPS ≥ 1%) и не несут геномных аберраций EGFR или ALK.
Это важное пополнение спектра показаний пембролизумаба, который продолжает планомерное подключение всё большего числа онкобольных. Сейчас «Китруду» разрешено использовать при десяти онкологических заболеваниях (без учета любых таковых с нарушенной репарацией спаренных оснований). И если в 2016 и 2017 гг. пембролизумаб заработал 1,4 и 3,8 млрд долларов, то в 2018 году доход от его торговли вырос до 7,2 млрд долларов. Не исключено, уже в 2022 году продажи «Китруды» перешагнут отметку 12 млрд долларов.
Благоприятный вердикт FDA отталкивался от результатов клинических испытаний KEYNOTE-042 (NCT02220894) фазы III (рандомизированных, открытых, с активной группой сравнения, многоцентровых), в которых первоочередное мононазначение пембролизумаба проверялось в сравнении со стандартными платиносодержащими химиопрепаратами (карбоплатин плюс паклитаксел или карбоплатин плюс пеметрексед) среди пациентов (n=1274) с распространенным или метастатическим НМРЛ (плоскоклеточным или неплоскоклеточным) и положительной опухолевой экспрессией PD-L1 (не менее чем 1%). Участники были стратифицированы на три подгруппы в зависимости от выраженности опухолевой экспрессии PD-L1: ≥ 50%, ≥ 20% и ≥ 1%.
Терапия первой линии «Китрудой» обеспечила статистически значимое улучшение общей выживаемости (OS) для всех пациентов (PD-L1 ≥ 1%): медиана этого показателя вышла к 16,7 месяца против 12,1 месяца в контрольной группе (отношение рисков [HR] 0,81; 95% ДИ: [0,71–0,93]; p=0,0036).
Отмечено, что продление жизни пациентов напрямую коррелирует со степенью выраженности опухолевой экспрессии PD-L1. Так, в подгруппе PD-L1 ≥ 50% медиана OS составила 20,0 против 12,2 месяца (HR 0,69; 95% ДИ: [0,56–0,85]; p=0,0006), тогда как в подгруппе PD-L1 ≥ 20% — 17,7 против 13,0 месяца (HR 0,77; 95% ДИ: [0,64–0,92]; p=0,004).
Указанное оказалось справедливым и для выживаемости без прогрессирования (PFS), медиана которой добралась до 7,1 против 6,4 месяца и 5,4 против 6,5 месяца — соответственно в подгруппах PD-L1 ≥ 50% и ≥ 1%. Впрочем, различия не оказались статистически существенными.
Моноприменение пембролизумаба также засвидетельствовало равно как уверенное улучшение ответа на лечение (ORR) — PD-L1 ≥ 50% (39,5% против 32,0%), ≥ 20% (33,4% против 28,9%) и ≥1% (27,3% против 26,5%), так и увеличение длительности ответа (DoR) — PD-L1 ≥ 50% (20,2 против 10,8 месяца), ≥ 20% (20,2 против 8,3 месяца) и ≥ 1% (20,2 против 8,3 месяца).
Следует понимать, что спрос на «Китруду» находится в прямой зависимости от экспрессии PD-L1. Согласно биомаркерному анализу почти 4,8 тыс. пациентов с распространенным НМРЛ, распределение сообразно PD-L1 ≥ 50% (высокая экспрессия), 1–49% (обычная) и < 1% (отсутствие экспрессии) составляет 28%, 38% и 33%. То есть наличие экспрессии PD-L1 вообще справедливо для двух третей больных. Вот их-то сейчас и привлек на свою сторону пембролизумаб.
Несмотря на вышеуказанные успехи «Китруды», следует всё же стремиться к тем условиям и обстоятельствам течения НМРЛ, которые позволяют применять пембролизумаб на фоне стандартной химиотерапии первой линии. Это утверждение нашло доказательство в клинических испытаниях KEYNOTE-189 (NCT02578680) фазы III (только неплоскоклеточный НМРЛ): в подгруппах с PD-L1 ≥ 1% и ≥ 50% вероятность летального исхода снизилась на 45% и 58%, притом что в KEYNOTE-042 эти шансы упали куда как скромнее — на 19% и 31%. Более того, даже при отрицательной экспрессии PD-L1 (TPS < 1%) добавление «Китруды» к первоочередным химиопрепаратам уменьшает риск умереть на приличных 41%. Разумеется, в некоторых случаях химиотерапию провести не получится, и тогда останется назначить только один пембролизумаб.
Ранее «Китруда» получил одобрение FDA в лечении немелкоклеточного рака легкого по следующим показаниям:
- сочетанное с химиотерапевтическими карбоплатином и паклитакселом (или наб-паклитакселом) первоочередное лечение метастатического плоскоклеточного НМРЛ;
- сочетанное с химиотерапевтическими пеметрекседом и цисплатином (или карбоплатином) первоочередное лечение метастатического неплоскоклеточного НМРЛ без опухолевых геномных аберраций EGFR и ALK;
- моноприменение в лечении метастатического НМРЛ с опухолевой экспрессией PD-L1 ≥ 1%, после того как (или во время) провалилась терапия платиносодержащими химиопрепаратами.
Достижения прочих блокаторов PD-(L)1 в стезе НМРЛ куда как скромнее, и потому «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), «Тецентрику» (Tecentriq, атезолизумаб) и «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб) пока приходится удрученно плестись позади «Китруды», всё больше и больше отставая от него.
