Главное
«Симабей терапьютикс» (CymaBay Therapeutics) успешно завершила клиническую проверку экспериментального препарата селаделпар (seladelpar), предназначенного для лечения первичного билиарного холангита (ранее именовался первичным билиарным циррозом).
Заявлено, что нормализация маркеров холестаза вкупе с ослаблением выраженности зуда представляют собой явное изменение в парадигме лечения этого аутоиммунного заболевания печени.
Список предполагаемых торговых наименований селаделпара, если он будет одобрен регуляторами, включает следующие брендовые названия: «Ливделзи» (Lyvdelzi, Livdelzi), «Делселзо» (Delselzo), «Годейо» (Godeyo), «Говейо» (Goveyo).
Селаделпар: механизм действия
Первичный билиарный холангит — редкое и прогрессирующее аутоиммунное заболевание печени, при котором холангит поражает преимущественно межлобулярные желчные протоки, что приводит к портальной гипертензии и циррозу печени [1] [2].
Страдают в основном женщины старше 40 лет.
Холестатическое поражение печени характеризуется различной скоростью иммуноопосредованного разрушения внутрипеченочных желчных протоков, сопровождающегося портальным воспалением [3] [4] [5] [6]. Потеря желчных протоков (дуктопения) приводит к холестазу и гепатоцеллюлярному повреждению, прогрессирующему поражению печени с развитием фиброза, конечной стадии болезни печени, печеночной недостаточности [4] [6] [7] [8]. Независимо от стадии заболевания многие люди испытывают значительное ухудшение качества жизни, особенно из-за утомляемости и зуда [2] [3] [7].
Первичный билиарный холангит ассоциирован с другими аутоиммунными состояниями, такими как склеродермия, синдром Шегрена, саркоидоз, аутоиммунный гепатит.
В отличие от других причин цирроза, портальная гипертензия и варикозное расширение вен пищевода могут развиваться до появления цирроза.
Гистологическое повреждение, характеризующееся гранулематозным лимфоцитарным холангитом, связано с ненормальными печеночными пробами, включая повышение уровня щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, активности аминотрансфераз и общего билирубина [9]. Исследования показали важность их нормализации [10].
Лечение первичного билиарного холангита обращается к назначению урсодезоксихолевой кислоты с последующим, если биохимический ответ недостаточен, добавлением обетихолевой кислоты или фибратов (например, безафибрата, фенофибрата) [5] [6] [11]. Терапии усталости не предусмотрено, а зуд лечится с ограниченным успехом [12].
Селаделпар (seladelpar, MBX-8025) — мощный селективный агонист дельта-рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (PPARδ), снижающий уровень биохимических маркеров холестаза, повреждения печени и ее воспаления [13] [14] [15]. Агонизм PPARδ, которые экспрессируются в гепатоцитах, холангиоцитах, клетках Купфера и звездчатых клетках, ассоциирован со снижением синтеза желчных кислот, подавлением воспалительных цитокинов, ингибированием пролиферации и активации звездчатых клеток.
Селаделпар: клиническая проверка
RESPONSE
Опорное клиническое исследование RESPONSE (NCT04620733) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=193) с первичным билиарным холангитом с недостаточным ответом на назначение урсодезоксихолевой кислоты или ее непереносимостью.
Среди критериев включения: уровень сывороточной щелочной фосфатазы (ALP) как минимум в 1,67 раза выше верхней границы нормы, несмотря на как минимум 12-месячное назначение урсодезоксихолевой кислоты.
На протяжении 12 месяцев испытуемые получали ежедневно перорально плацебо или селаделпар в дозе 5 или 10 мг.
Композитная первичная конечная точка эффективности лечения была установлена пропорцией ответивших на терапию. Ответ фиксировался при снижении уровня ALP ниже предела с максимумом в 1,67 раза выше верхней границы нормы, не менее чем 15-процентным падении уровня ALP и снижении общего билирубина ниже верхней границы нормы.
К указанному показателю эффективности вышли 62% пациентов в группе, получавшей 10 мг селаделпара, — против 20% в группе плацебо (p<0,0001).
Антихолестатический эффект селаделпара подтвердился нормализацией уровня ALP у 25% больных — против 0% в контрольной группе (p<0,0001).
Среднеквадратичное среднее снижение уровня ALP составило 42,4% — против 4,3% (p<0,0001).
Назначение селаделпара также обеспечило уменьшение зуда после 6 месяцев лечения: среди пациентов с зудом умеренно-тяжелой выраженности (балл ≥ 4 по числовой рейтинговой шкале) его среднеквадратичное среднее снижение составило 3,2 пункта — против снижения на 1,7 пункта в группе плацебо (p<0,005).
