Главное
Селаделпар (seladelpar) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения первичного билиарного холангита (ранее именовался первичным билиарным циррозом).
Селаделпар, разработанный «Симабей терапьютикс» (CymaBay Therapeutics), представляет собой мощный селективный агонист дельта-рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами (PPARδ). Нормализация биомаркеров холестаза вкупе с ослаблением выраженности зуда, обеспечиваемые селаделпаром, представляют собой явное изменение в парадигме лечения этого аутоиммунного заболевания печени.
К середине августа 2024 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) вынесет регуляторный вердикт на предмет одобрения селаделпара.
На первую половину 2024 года запланирована отправка регистрационного досье селаделпара в Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA).
Согласно отраслевым прогнозам, селаделпар, если будет одобрен, способен выйти на уровень ежегодного заработка в 650 млн долларов, а пиковых 2,9 млрд долларов достичь к 2036 году. Оптимистичные предположения отталкиваются от допущения, что значительная часть пациентов, принимающих препарат «Окалива» (Ocaliva, обетихолевая кислота), перейдет на селаделпар или будет использовать его в качестве дополнительного лечения. Но это непростая задача, ведь обетихолевая кислота (obeticholic acid) в течение ближайших восьми лет лишится патентной защиты, что породит ее генерические клоны.
Список предполагаемых брендовых названий селаделпара включает следующие торговые наименования: «Ливделзи» (Lyvdelzi, Livdelzi), «Делвифай» (Delvyfy), «Эпделзик» (Epdelziq), «Делселзо» (Delselzo), «Годейо» (Godeyo), «Говейо» (Goveyo).
В середине февраля 2024 года «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) договорилась о покупке «Симабей» за 4,3 млрд долларов наличными. Сделка будет закрыта в первом квартале 2024 года.
Селаделпар: механизм действия
Первичный билиарный холангит — редкое прогрессирующее аутоиммунное заболевание печени, при котором негнойный холангит (воспаление жёлчных протоков) по неизвестной причине поражает преимущественно междольковые жёлчные протоки, что приводит к портальной гипертензии и циррозу печени [1] [2].
Первичным билиарным холангитом страдают в основном женщины старше 40 лет [3]. Заболеваемость составляет 0,33–5,8 на 100 тыс. человеко-лет, распространенность — 1,91–40,2 на 100 тыс. человек [4].
Патогенез первичного билиарного холангита изучен не до конца и, по-видимому, включает генетическую предрасположенность и факторы окружающей среды [5] [6] [7].
Холестатическое поражение печени характеризуется различной скоростью иммуноопосредованного разрушения внутрипеченочных жёлчных протоков, сопровождающегося портальным воспалением [8] [9] [10] [11] [12]. Дуктопения (потеря жёлчных протоков) приводит к холестазу (нарушению оттока желчи из печени в двенадцатиперстную кишку) и гепатоцеллюлярному повреждению, прогрессирующему поражению печени с развитием фиброза, конечной стадии болезни печени, печеночной недостаточности [13] [12] [14] [15]. Независимо от стадии заболевания многие люди испытывают значительное ухудшение качества жизни, особенно из-за утомляемости и зуда [2] [8] [14].
Первичный билиарный холангит ассоциирован с другими аутоиммунными состояниями, такими как склеродермия, синдром Шегрена, саркоидоз, аутоиммунный гепатит.
В отличие от других причин цирроза, портальная гипертензия и варикозное расширение вен пищевода могут развиваться до появления цирроза [10] [11].
Гистологическое повреждение, характеризующееся гранулематозным лимфоцитарным холангитом, ассоциировано с ненормальными печеночными пробами, включая повышение уровня сывороточной щелочной фосфатазы (СЩФ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), активности аминотрансфераз и общего билирубина [16]. Эти биохимические показатели болезни коррелируют с тяжестью течения первичного билиарного холангита, эффективностью его лечения и исходами [17] [18] [19] [20] [21].
Уровень СЩФ как минимум в 1,67 раза выше верхней границы нормы (ВГН) и уровень общего билирубина выше ВГН служат суррогатными показателями активности заболевания, ассоциированы с риском прогрессирования болезни, с достаточной вероятностью предсказывают клиническую пользу лечения [18] [22]. Продемонстрировано, что исходы улучшаются при нормализации уровней СЩФ и общего билирубина [20].
Лечение первичного билиарного холангита обращается к назначению урсодезоксихолевой кислоты с последующим, если биохимический ответ недостаточен, добавлением обетихолевой кислоты или фибратов (например, безафибрата, фенофибрата) [10] [11] [12] [23]. Терапии усталости не предусмотрено, а зуд лечится с переменным успехом [24]. Многим пациентам в конечном итоге может потребоваться трансплантация печени [25] [12] [14].
Селаделпар (seladelpar, MBX-8025) — мощный селективный агонист дельта-рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (PPARδ), снижающий уровень биохимических маркеров холестаза, повреждения печени и ее воспаления [26] [27] [28].
PPARδ, активируемый жирными кислотами транскрипционный фактор, участвует в метаболизме жирных кислот и воспалении [29] [30] [31]. В печени гены, регулируемые PPARδ, экспрессируются в гепатоцитах, холангиоцитах, клетках Купфера и звёздчатых клетках [32] [33]. PPARδ играет критическую роль в гомеостазе жёлчных кислот и оказывает противофиброзное действие [34] [29] [30] [31] [35].
Агонизм PPARδ ассоциирован со снижением синтеза жёлчных кислот, подавлением воспалительных цитокинов, ингибированием пролиферации и активации звёздчатых клеток.
Оригинатором селаделпара является «Орто-МакНил-Янссен фармасьютикалс» (Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals), подразделение «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), которое в августе 2006 года лицензировало молекулу «Симабей терапьютикс» (CymaBay Therapeutics), на тот момент называвшейся «Метаболекс» (Metabolex).
Селаделпар: эффективность и безопасность лечения первичного билиарного холангита
«Симабей терапьютикс» (CymaBay Therapeutics) провела селаделпар (seladelpar) через два клинических испытания фазы III, а также продолжает осуществлять долгосрочную проверку безопасности и эффективности лечения первичного билиарного холангита в рамках пятилетнего клинического исследования ASSURE (NCT03301506) фазы III.
Запущено трехлетнее клиническое исследование AFFIRM (NCT06051617) фазы III среди пациентов с первичным билиарным холангитом и компенсированным циррозом: проверяется гипотеза, способен ли селаделпар отсрочить время до наступления одного из следующих событий — смерть по любой причине, трансплантация печени, балл по шкале MELD ≥ 15, требующий лечения асцит, госпитализация по причине эзофагита или варикозного расширения вен желудка.
ENHANCE и RESPONSE
Клинические исследования ENHANCE (NCT03602560) и RESPONSE (NCT04620733) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные) охватили взрослых пациентов (n=265 и n=193) с первичным билиарным холангитом с недостаточным ответом на назначение урсодезоксихолевой кислоты или ее непереносимостью.
Среди основных требований: уровень сывороточной щелочной фосфатазы (СЩФ) как минимум в 1,67 раза выше верхней границы нормы, несмотря на назначение урсодезоксихолевой кислоты на протяжении хотя бы 12 месяцев.
Испытуемые получали ежедневно перорально плацебо или селаделпар в дозе 5 мг (только в ENHANCE) или 10 мг — на протяжении 3 или 12 месяцев в ENHANCE и RESPONSE соответственно.
Композитная первичная конечная точка эффективности лечения первичного билиарного холангита была установлена пропорцией пациентов, ответивших на терапию. Ответ фиксировался при удовлетворении всем следующим критериям: снижение уровня СЩФ ниже предела с максимумом в 1,67 раза выше верхней границы нормы, не менее чем 15-процентное падение уровня СЩФ, снижение уровня общего билирубина ниже верхней границы нормы.
К указанному показателю эффективности вышли 78% и 62% пациентов в группах, получавших 10 мг селаделпара, — против 13% и 20% в группах плацебо (p<0,0001).
Антихолестатический эффект селаделпара подтвердился нормализацией уровня СЩФ (не выше верхней границы нормы) у 27% и 25% больных — против 0% в контрольных группах (p<0,0001).
Снижение уровня СЩФ составило 44% и 42% — против 4% (p<0,0001).
Применение селаделпара привело к значительному улучшению сывороточных биомаркеров повреждения печени и липидного профиля, таких как АЛТ, ГГТ, холестерин ЛПНП, триглицериды.
Назначение селаделпара обеспечило ослабление зуда: среди пациентов с зудом умеренно-тяжелой степени выраженности (балл ≥ 4 по числовой рейтинговой шкале) его снижение составило 3,1 и 3,2 пункта (после 3 и 6 месяцев лечения в ENHANCE и RESPONSE) — против снижения на 1,6 и 1,7 пункта в группах плацебо (p=0,02 и p<0,005).
Профиль безопасности селаделпара не характеризовался какими-либо серьезными нежелательными явлениями (НЯ), на которые следовало бы обратить особое внимание.
