Коротко
- «Пфайзер» (Pfizer) и «Илай Лилли» (Eli Lilly) поделились результатами клинических исследований A4091058 (NCT02528188) фазы III (рандомизированных, двойных слепых, с активным препаратом сравнения, с параллельной группой, многоцентровых), своей основной задачей поставивших проверку безопасности препарата-кандидата танезумаб (tanezumab) среди пациентов с умеренно-тяжелым остеоартрозом бедренного сустава (коксартроз) или коленного сустава (гонартроз). Сравнение проводилось с нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (NSAID).
- Танезумаб (tanezumab) — гуманизированное моноклональное антитело против фактора роста нервов (NGF). Последний, будучи нейротрофином, регулирует структуру и функции NGF-реагирующих сенсорных нейронов, включая ноцицептивные афферентные сигнальные пути малого диаметра в ходе развития плода. У взрослых NGF модулирует обработку боли и чувствительность посредством ноцицепторной сенсибилизации. Уровень NGF растет при повреждениях, воспалении и хронической боли.
- На поздней стадии клинической проверки находится фасинумаб (fasinumab) — еще один NGF-ингибитор, которым занимаются «Тева фармасьютикал индастриз» (Teva Pharmaceutical Industries), «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) и «Мицубиси Танабэ фарма» (Mitsubishi Tanabe Pharma).
Подробности
Клинические испытания вовлекли пациентов (n=3021), у которых либо болевой синдром не удавалось адекватно купировать парацетамолом, трамадолом или опиоидными препаратами, либо была непереносимость к указанным медикаментам. На протяжении 56 недель участникам назначали танезумаб (2,5 или 5 мг каждые восемь недель) или пероральный NSAID (500 мг напроксена, 100 мг целекоксиба или 75 мг диклофенака — дважды в день). Для оценки профиля безопасности танезумаба осуществлялись последующие наблюдения в течение 24 недель.
По истечении 16 недель терапии группа 5-мг танезумаба продемонстрировала статистически значимые улучшения показателей боли и физической функциональности в сравнении с группой NSAID — согласно индексу выраженности остеоартроза по шкале университетов Западного Онтарио и МакМастера (WOMAC), однако не смогла улучшить общую оценку остеоартроза самими пациентами (PGA). В группе 2,5-мг танезумаба не получилось ничего из указанного.
После 80 недель были изучены побочные реакции танезумаба сообразно композитной оценке, включавшей подтвержденные случаи быстропрогрессирующего остеоартроза (RPOA) типа 1 (ускоренное сужение суставной щели на ≥2 мм, но без серьезного структурного разрушения) или типа 2 (аномальная потеря костной ткани или ее разрушение, включая ограниченный или полный коллапс минимум одной субхондральной поверхности), субхондрального стрессового перелома, первичного остеонекроза или патологического перелома.
С такими случаями столкнулись 7,1%, 3,8% и 1,5% пациентов в группах 5-мг танезумаба, 2,5-мг танезумаба и NSAID. Из них на долю RPOA пришлось подавляющее большинство неблагоприятных инцидентов: соответственно у 6,3%, 3,2% и 1,2% больных; причем главным образом RPOA типа 1 (81%) среди получавших танезумаб. Остеонекроз выявлен у одного участника в группе 5-мг танезумаба. Субхондральный стрессовый перелом зафиксирован соответственно у семи, шести и четырех испытуемых. Патологических переломов не было. Необходимость в полной замене сустава возникла у 8,0%, 5,3% и 2,6% пациентов.
Ранее «Пфайзер» и «Илай Лилли» доложили об успешности клинических испытаний A4091057 (NCT02709486) фазы III на протяжении 24-недельной терапии танезумабом. До этого экспериментальный препарат справился с клиническими исследованиями A4091056 (NCT02697773) фазы III, обеспечив не менее чем 50-процентное облегчение боли у большей половины пациентов.
Основной проблемой танезумаба является его дозозависимая токсичность: эффективность (да и то неполная) засвидетельствована только в случае 5-мг препарата, но и распространенность побочных реакций оказалась существенно выше.
В декабре 2010 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) поставило на паузу клинические испытания всех проверявшихся на тот момент NGF-ингибиторов ввиду участившихся случаев необходимости полной замены суставов после быстрого их разрушения из-за применения экспериментальной терапии. В апреле 2012 года регулятор снял блокировку. Но, как видим, NGF-ингибиторы в очередной раз оплошали. Так что велики шансы, что программа танезумаба пойдет под нож.
Впрочем, не исключено, одобрение всё же будет получено: на фоне борьбы с опиоидным кризисом в США велика потребность в новых болеутоляющих препаратах, не вызывающих наркотическую зависимость. Но даже в случае положительного вердикта регулятора популяция пригодных пациентов с остеоартрозом будет, скорее всего, изрядно сужена либо, что вероятнее, NGF-ингибиторы найдут применение среди раковых больных, страдающих от болевого синдрома по причине костного метастазирования.
Кстати, в свое время «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), «АстраЗенека» (AstraZeneca) и «Эбботт лабораториз» (Abbott Laboratories) отказались заниматься NGF-ингибиторами фулранумабом (fulranumab), MEDI-578 и PG110.
