Главное
«Зинрелеф» (Zynrelef, бупивакаин + мелоксикам) — новый лекарственный препарат, предназначенный для послеоперационного обезболивания взрослых пациентов на срок до 72 часов после хирургических операций на стопе и голеностопе, малых и средних открытых абдоминальных операций, операций по тотальной артропластике суставов нижних конечностей.
«Зинрелеф» назначается в виде инстилляций в мягкие и околосуставные ткани. Комбинированный препарат, реализованный в форме вязкого раствора, используется в области хирургического вмешательства после окончательного промывания и отсасывания (но до закрытия раны), а также перед ушиванием каждого слоя, если вовлечено несколько слоев ткани.
Безопасность и эффективность «Зинрелефа» не были изучены при хирургических операциях, затрагивающих множество сосудов, таких как интраторакальные, крупные многоуровневые спинальные, операции на голове и шее.
«Зинрелеф», разработанный «Херэн терапьютикс» (Heron Therapeutics), был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине мая 2021 года.
Исходное показание для «Зинрелефа» было следующим: для купирования послеоперационной боли у взрослых пациентов, прошедших хирургическую операцию, такую как бунионэктомия, открытая паховая герниорафия или тотальная артропластика коленного сустава.
В начале декабря 2021 года «Зинрелеф» получил разрешение американского регулятора на более широкое вышеуказанное применение.
«Херэн» намеревается еще больше расширить популяцию пригодных для лечения «Зинрелефом» пациентов: для послеоперационной анальгезии после хирургических вмешательств на мягких тканях и ортопедических операций. Соответствующее решение FDA должно вынести к концу января 2024 года.
В конце сентября 2020 года «Зинрелеф» заручился маркетинговым разрешением Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA), которое одобрило это лекарственное средство для купирования соматической послеоперационной боли после малых и средних хирургических операций. «Зинрелеф» не предназначен для применения при крупных операционных вмешательствах, включая абдоминальную, сосудистую и торакальную хирургию.
Однако в октябре 2023 года «Херэн» отозвала «Зинрелеф» с рынка Европейского союза.
К вопросу лечения послеоперационной боли
Боль — одно из самых распространенных состояний, влияющих на здоровье и качество жизни пациентов. Послеоперационная боль, будучи одной из наиболее серьезных форм острой боли, остается той областью, которая страдает от высокой неудовлетворенной медицинской потребности.
Согласно оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ежегодно в мире проводится свыше 234 млн крупных хирургических операций, что эквивалентно одному хирургическому вмешательству в год на каждые 25 человек.
Послеоперационная боль зачастую является преобладающим симптомом, с которым сталкиваются пациенты, прошедшие хирургию. Несмотря на заметный прогресс в понимании боли, у менее половины больных, перенесших операцию, отмечается адекватное послеоперационное обезболивание. Так, 65% людей испытывают умеренно-сильные болевые ощущения, притом что даже после выписки 46% пациентов всё еще страдают от них. Что примечательно, боль могут вызвать даже минимально травматические хирургические вмешательства. Хотя всё же именно ортопедическая хирургия является основной причиной послеоперационной боли.
Острая послеоперационная боль имеет четкую патофизиологию, связанную с периферической и центральной сенсибилизацией, а также гуморальными факторами, способствующими боли в покое и при движении. Хирургическое травмирование тканей приводит к активации и сенсибилизации ноцицепторов. В результате человек испытывает постоянную боль в состоянии покоя и повышенную на раздражители в месте повреждения. Различные хирургические процедуры затрагивают разные органы и специфические ткани в них и рядом, создавая различные паттерны сенсибилизации ноцицепторов и различия в качестве, локализации и интенсивности послеоперационной боли.
Простагландины, интерлейкины, цитокины и нейротрофины — вот те медиаторы, которые локально и системно высвобождаются во время и после хирургии и которые способствуют сенсибилизации ноцицепторов. Снижение тканевых уровней pH и напряжения кислорода и повышение концентрации лактата сохраняются в участке хирургического вмешательства на протяжении нескольких дней. Подобные реакции организма способствуют периферической сенсибилизации и спонтанному болевому поведению. Поврежденные хирургией нервы могут спонтанно разряжаться, и такие потенциалы действия проявляются в виде нейропатической боли, которая иногда переходит в хроническую форму. Болевые раздражители во время операции и после нее усиливают реакцию ноцицептивных нейронов в центральной нервной системе, тем самым усиливая интенсивность боли.
Послеоперационная боль может исходить из кожи или более глубоких соматических и висцеральных структур. Ее можно классифицировать на ноцицептивную соматическую (от кожи, мышц, костей), ноцицептивную висцеральную (от органов грудной и брюшной полости) и нейропатическую (вызванную повреждением нейронных структур). Обычно речь идет о сочетании нескольких типов боли.
Целью анальгезирующих протоколов является не только уменьшение интенсивности боли, но и снижение частоты отрицательных побочных эффектов и улучшение комфорта пациента. Хотя опиоиды остаются важным компонентом лечения сильной послеоперационной боли, их применение в качестве единственного терапевтического средства приводит к существенным проблемам, таким как нарушение вентиляции легких, седация, тошнота, рвота, замедленное восстановление функции кишечника. И потому предполагается использование мультимодального и сбалансированного подхода, когда опиоиды дополняются несколькими антиноцицептивными препаратами (двумя и более) с различными механизмами действия.
Боль оптимальнее купировать комбинированием методов регионарной анестезии и анальгезии с системно назначаемыми лекарственными средствами. Среди последних: парацетамол, неселективные нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (COX-2), антагонисты N-метил-D-аспартата (кетамин), агонисты α2-адренорецепторов (клонидин, дексмедетомидин), модуляторы α2δ-рецепторов (габапентин, прегабалин), системные местные анестетики, кортикостероиды. Известно, что нефопам уменьшает потребность в опиоидах при сочетании с морфиновой анальгезией, контролируемой пациентом.
Наиболее сильная послеоперационная боль возникает в первые 72 часа после хирургии, и даже прием опиоидов далеко не всегда ее купирует, не говоря уже о том, что их назначение является высокорисковым ввиду возможной аддикции. Опять же, добавление парацетамола или системных НПВС, зачастую в высоких ежедневных дозах, ассоциировано с ростом риска печеночной, почечной, желудочно-кишечной и сердечно-сосудистой токсичности. Всё это отражается дискомфортом пациентов и их общей неудовлетворенностью, задержкой восстановления после операции, увеличением продолжительности пребывания в больничном учреждении и ростом медицинских расходов.
Купирование послеоперационной боли при помощи локорегионарной анестезии является высокоэффективным решением. И здесь применяют два подхода: инфильтрационную блокаду или блокаду операционного поля (несколько инъекций местного анестетика вокруг раны, места операции или участка ткани) и нервную блокаду (мишенью выбираются нервы, расположение которых определяется ультразвуком, их стимуляцией или анатомически).
Бупивакаин, применяемый периоперационно (перед закрытием хирургической раны) — нынешний повсеместный стандарт послеоперационного обезболивания. Недолгосрочность обезболивающего эффекта бупивакаина (6–12 часов) привела к появлению в 2011 году его липосомальной версии с замедленным высвобождением — «Экспарель» (Exparel) авторства «Пасира байосайенсиз» (Pacira BioSciences), но и ее анальгезирующий эффект редко длится свыше 24 часов. Одно из объяснений связано с локальным ацидозом тканей в результате хирургической травмы, что снижает способность местных анестетиков проникать через мембрану нервных клеток, тем самым отражаясь ограниченным по времени обезболивающим эффектом.
Вот почему по-прежнему незакрыта потребность в новых анальгезирующих лекарственных средствах, способных обеспечить постоянное обезболивание в течение хотя бы первых 72 часов после хирургического вмешательства.
Как работает «Зинрелеф»
«Зинрелеф» (Zynrelef, HTX-011) представляет собой комбинированный препарат, сочетающий бупивакаин (bupivacaine) и мелоксикам (meloxicam) в рецептурах пролонгированного высвобождения, построенной на базе фирменной полимерной технологии Biochronomer для стабильно регулируемой доставки лекарственных соединений.
Мелоксикам — нестероидное противовоспалительное средство (НПВС) с противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим свойствами. Точный механизм действия мелоксикама, как и любого другого НПВС, до конца на установлен, но известно, что молекула ингибирует циклооксигеназы 1 и 2 (COX-1 и COX-2). Эти ферменты отвечают за превращение арахидоновой кислоты в простагландин H2, — как первый этап синтеза простагландинов, являющихся медиаторами воспаления. Простагландины сенсибилизируют афферентные нервы и потенцируют действие брадикинина при индуцированной боли. Мелоксикам контролирует тканевое воспаление, тем самым нормализуя pH, что позволяет существенно большему количеству бупивакаина проникнуть через клеточную мембрану.
Бупивакаин — местный анестетик амидного типа, обладающий как анестезирующим, так и анальгезирующим действием. В высоких дозах бупивакаин вызывает хирургическую анестезию, а в пониженных — сенсорную блокаду (анальгезию) с менее выраженной моторной блокадой. Местные анестетики блокируют генерацию и проведению нервных импульсов, как предполагается, путем повышения порога электрического возбуждения в нерве, посредством замедления распространения нервного импульса, за счет снижения скорости нарастания потенциала действия. В целом усиление анестезии связано с диаметром, миелинизацией и скоростью проводимости затрагиваемых нервных волокон. Клинически потеря функции нерва происходит в следующем порядке: боль, температура, осязание, проприоцепция, тонус скелетных мышц.
«Зинрелеф» против послеоперационной боли: клиническая результативность
«Зинрелеф» был проверен в трех опорных клинических исследованиях: EPOCH 1 (NCT03295721) и EPOCH 2 (NCT03237481) фазы III и NCT03015532 фазы IIb. Испытания, проведенные по рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым и с группой активного препарата сравнения, многоцентровым протоколам, пригласили пациентов, соответственно прошедших одностороннюю простую бунионэктомию (устранение вальгусной деформации большого пальца стопы) с регионарной анестезией лидокаином, одностороннюю открытую герниорафию (устранение грыжи брюшной стенки) под общей анестезией, первичную одностороннюю тотальную артропластику (эндопротезирование) коленного сустава под общей анестезией.
Испытуемые (n=412, n=418 и n=222) были рандомизированы на группы, которые получили «Зинрелеф», бупивакаин или плацебо.
После операции какой-либо запланированной схемы приема обезболивающих препаратов предусмотрено не было, но в экстренных случаях пациентам разрешалось применять анальгетики, такие как пероральный оксикодон по 10 мг каждые 4 часа, внутривенный морфин по 10 мг каждые 2 часа, пероральный парацетамол по 1000 мг каждые 6 часов.
Во всех исследованиях группа «Зинрелефа» превзошла контрольные группы в том, что касается выхода к первичной конечной точке, заявленной средней площадью под кривой (AUC) интенсивности боли по численной рейтинговой шкале (NRS), фиксируемой на протяжении 72-часового периода.
Назначение «Зинрелефа» привело к увеличению пропорции пациентов, которым не требовались опиоиды либо их доза была снижена.
Согласно метаанализу 7 проспективных рандомизированных клинических испытаний «Зинрелефа», этот препарат, если сравнивать с бупивакаином или плацебо совокупно снизил интенсивность боли в первые 24 часа после операции на 1,8 балла (95% ДИ: 1,42–2,2) и способствовал 7,96-кратному (95% ДИ: 5,13–12,36) росту вероятности отсутствия необходимости в опиоидах. В период 72 часов рост указанной вероятности составил 3,25 раза (95% ДИ: 2,3–4,58). В период 72 часов использование опиоидов в эквивалентом пересчете на внутривенный морфин сократилось на 10,61 мг (95% ДИ: 8,13–13,09).
Инструкция по медицинскому применению препарата «Зинрелеф» снабжена «чернорамочным» предупреждением на предмет рисков, связанных с назначением НПВС, таких как серьезные события со стороны сердечно-сосудистого тромбоза (инфаркт миокарда и инсульт) и желудочно-кишечного тракта (кровотечения, изъязвления, перфорация). «Зинрелеф» противопоказан при проведении акушерской парацервикальной анестезии и операции аортокоронарного шунтирования, а также пациентам с аллергическими реакциями на НПВС.
«Зинрелеф»: факты и прогнозы
«Херэн» смогла заручиться регуляторным одобрением «Зинрелефа» только с третьего раза. Так, в мае 2019 года FDA отклонило регистрацию ввиду производственных проблем, а в в июне 2020 года отказалось это делать, сославшись на ряд вопросов доклинического характера.
Да, эффективность «Зинрелефа» превосходит таковую у «Экспареля», а профиль безопасности не хуже. Однако «Херэн» следует придерживаться правильной стратегии ценообразования, иначе не получится отхватить более-менее приличную долю рынка. Другими словами, «Зинрелеф» должен продаваться с приличными скидками относительно «Экспареля».
Так и произошло. «Херэн» выставила ценник на «Зинрелеф» следующим образом: за флакон с 200 мг бупивакаина и 6 мг мелоксикама оптовая цена составляет 135,5 доллара, за флакон с 400 мг бупивакаина и 12 мг мелоксикама — 267,5 доллара. Указанные цены на 22% и 28% ниже в сравнении с «Экспарелем». Кроме того, больницам, попадающим под условия федеральной программы лекарственного ценообразования 340B, предоставлена еще большая скидка — 41% и 46% относительно цены «Экспареля».
Согласно консенсусным прогнозам отраслевых экспертов, данным на момент регуляторного одобрения «Зинрелефа», его коммерческие перспективы оптимистичнее, чем у «Экспареля». Последний, дебютировавший еще в 2011 году и заработавший 418 млн долларов в 2020-м, будет улучшать свои позиции медленно и перешагнет порог в полмиллиарда долларов ежегодных продаж где-то в 2026 году. К тому моменту «Зинрелеф» должен добраться до сопоставимых объемов реализации.
Впрочем, всё идет совсем иначе: в 2022 году, первом полном году присутствия на рынке, «Зинрелеф» заработал 10,2 млн долларов. За первых 9 месяцев 2023-го он принес 12 млн долларов. «Экспарель», напротив, отметился относительно быстрым ростом продаж: 507 млн и 537 млн долларов в 2021-м и 2022-м.
«Херэн» рассчитывает на дальнейшее расширение списка показаний «Зинрелефа», включая его применение при кесаревом сечении и педиатрической (в возрасте 3–17 лет) герниорафии. Более того, существуют предпосылки для применения препарата офф-лейбл (вне инструкции), как только хирурги поймут весь его потенциал.
Параллельно «Херэн» разрабатывает HTX-034, представляющий собой сочетание из бупивакаина с мелоксикамом, к которому добавлен третий компонент в лице апрепитанта (aprepitant) — селективного высокоаффинного антагониста нейрокинина 1 (NK1), применяемого для предупреждения тошноты и рвоты, индуцированных химиотерапией или хирургическим вмешательством. Считается, что апрепитант должен усиливать анальгезирующую активность бупивакаина. Во всяком случае на доклинических моделях таковая продолжалась 7 дней.
В феврале 2021 года появился «Посимир» (Posimir) — предложенный «Дьюрект» (Durect) вариант бупивакаина в рецептуре замедленного высвобождения, реализованной по фирменной технологии SABER (sucrose acetate isobutyrate extended release, сахарозы ацетат изобутират пролонгированного высвобождения).
«Алей терапьютикс» (Allay Therapeutics) трудится над ATX-101, формуляцией бупивакаина с ультразамедленным высвобождением, когда после одной дозы купирование послеоперационной боли продолжается невероятных две недели кряду.
