Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) приняло досье на приоритетную регистрацию экспериментального эвинакумаба (evinacumab), который «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) разработала для терапии гомозиготной семейной гиперхолестеринемии — в качестве добавочного лекарства к другим липидоснижающим препаратам. Регулятор примет решение до первой половины февраля 2021 года.
Семейная гиперхолестеринемия — наследственное аутосомно-кодоминантное нарушение метаболизма холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), обычно вызываемое мутацией одного из трех генов (LDLR, APOB, PCSK9). Заболевание может быть гомозиготным (распространенность патологии — 1 случай на 500), гетерозиготным или смешанным гетерозиготным (две различных мутации) [1 случай на 160 тыс. — 1 млн]. У гетерозиготных пациентов уровень общего холестерина превышает 230 мг/дл (5,2 ммоль/л) в детском возрасте и находится между 310 и 550 мг/дл (9–14 ммоль/л) во взрослом. У гомозиготных и смешанных гетерозиготных — в диапазоне от 500 до 1000 мг/дл (13–25,9 ммоль/л). Среди самых серьезных осложнений семейной гиперхолестеринемии: сердечно-сосудистые, включая преждевременную ишемическую болезнь сердца, инфаркт миокарда с подъемом ST-сегмента, болезнь периферических сосудов, стеноз аорты.
Терапия семейной гиперхолестеринемии направлена на пожизненное агрессивное снижение уровня холестерина ЛПНП, что реализуется, во-первых, изменением образа жизни: соблюдением диеты, отказом от курения и повышенной физической активностью. Сопутствующие фармакологические интервенции предполагают назначение таких липидоснижающих препаратов, как статины, ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9) — «Пралуэнт» (Praluent, алирокумаб) и «Репата» (Repatha, эволокумаб), иные гиполипидемические лекарственные средства — эзетимиб, секвестранты жёлчных кислот, ниацин, «Кинамро» (Kynamro, мипомерсен), «Джакстапид»/«Лоджакста» (Juxtapid/Lojuxta, ломитапид). Если медикаменты не помогают, что справедливо главным образом для гомозиготной семейной гиперхолестеринемии, уместно рассматривать следующие процедуры: аферез холестерина ЛПНП, терапевтическую плазмафильтрацию, трансплантацию печени.
Эвинакумаб (evinacumab, REGN1500) — полностью человеческое моноклональное антитело, специфически связывающее ангиопоэтин-подобный белок 3 (ANGPTL3), являющийся ингибитором липопротеинлипазы (LPL) и эндотелиальной липазы (LIPG) и играющий центральную роль в метаболизме липопротеинов. Подавление ANGPTL3 влияет на уровни липидов посредством различных путей. Так, уменьшение триглицеридов опосредовано как минимум растормаживанием LPL с последующим гидролизом насыщенных триглицеридами липопротеинов. Снижение холестерина липопротеинов высокой плотности обусловлено активацией LIPG. Уменьшение холестерина ЛПНП осуществляется на фоне пока точно не установленного механизма: опыты на мышах свидетельствуют в пользу модулирования холестерина ЛПНП путем, который не зависит от ЛПНП-рецептора и других известных механизмов, ответственных за клиренс холестерина ЛПНП из плазмы. Другими словами, эвинакумаб работает даже тогда, когда функция ЛПНП-рецептора снижена до минимума или отсутствует полностью, что наблюдается у пациентов с гомозиготным вариантом семейной гиперхолестеринемии.
Безопасность и эффективность эвинакумаба были оценены в опорном клиническом исследовании ELIPSE HoFH (NCT03399786) фазы III (рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом, международном), охватившем пациентов (n=65) в возрасте 12 лет и старше с диагнозом гомозиготной семейной гиперхолестеринемии. Участникам, придерживавшимся гиполипидемической фармакотерапии, внутривенно назначали эвинакумаб (15 мг/кг каждые четыре недели) или плацебо.
По прошествии 24-недельной группа эвинакумаба продемонстрировала снижение холестерина ЛПНП на 47% — против его роста на 2% в группе плацебо (p<0,0001). При этом почти половина пациентов (47%) отметилась уровнем холестерина ЛПНП ниже 100 мг/дл — против 23% больных, получавших плацебо (номинальный показатель p=0,0203). И это притом что изначальный уровень холестерина ЛПНП испытуемых был на усредненном уровне в 260 мг/дл без оглядки на применением всевозможных существующих липидоснижающих препаратов.
Эвинакумаб продолжает проходить дополнительную клиническую проверку в терапии гомозиготной семейной гиперхолестеринемии (NCT03409744), запланировано его тестирование на пациентах педиатрического возраста (NCT04233918). Кроме того, «Ридженерон» изучает применимость эвинакумаба при рефрактерной гиперхолестеринемии (NCT03175367) и тяжелой гипертриглицеридемии с риском острого панкреатита (NCT03452228).
