«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.
Мы знаем о лекарствах почти всё.
Беспристрастность — наше кредо.

Эвинакумаб против тяжелых гиперлипидемий

Regeneron отчиталась об успехах терапии гомозиготной семейной гиперхолестеринемии.

Изображение: Science RF/Adobe Stock.

Коротко

  • «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) рассказала о благоприятных регистрационных клинических испытаниях, проверивших препарат-кандидат эвинакумаб (evinacumab) среди пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которым не помогают существующие лекарственные средства. Заявка на регистрацию эвинакумаба намечена к отправке в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 2020 году.
  • Семейная гиперхолестеринемия — аутосомно-кодоминантное нарушение метаболизма холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), обычно вызываемое мутацией одного из трех генов (LDLR, APOB, PCSK9). Заболевание может быть гомозиготным (распространенность патологии — 1 случай на 500), гетерозиготным или смешанным гетерозиготным (две различных мутации) [1 случай на 160 тыс. — 1 млн]. У гетерозиготных пациентов уровень общего холестерина превышает 230 мг/дл (5,2 ммоль/л) в детском возрасте и находится между 310 и 550 мг/дл (9–14 ммоль/л) во взрослом. У гомозиготных и смешанных гетерозиготных — в диапазоне от 500 до 1000 мг/дл (13–25,9 ммоль/л). Среди самых важных осложнений семейной гиперхолестеринемии: сердечно-сосудистые, включая преждевременную ишемическую болезнь сердца, инфаркт миокарда с подъемом ST-сегмента, болезнь периферических сосудов, стеноз аорты.
  • Терапия семейной гиперхолестеринемии направлена на пожизненное агрессивное снижение уровня холестерина ЛПНП, что реализуется, во-первых, изменением образа жизни, которое включает соблюдение диеты, отказ от курения и повышенную физическую активность. Фармакотерапия предполагает назначение таких препаратов, как статины, ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9) — «Пралуэнт» (Praluent, алирокумаб) и «Репата» (Repatha, эволокумаб), другие гиполипидемические лекарственные средства — эзетимиб, секвестранты жёлчных кислот, ниацин, «Кинамро» (Kynamro, мипомерсен), «Джакстапид»/«Лоджакста» (Juxtapid/Lojuxta, ломитапид). Если медикаменты не помогают, что справедливо главным образом для гомозиготной семейной гиперхолестеринемии, уместно рассматривать следующие процедуры: аферез холестерина ЛПНП, терапевтическую плазмафильтрацию, трансплантацию печени.

Подробности

Эвинакумаб (evinacumab) — полностью человеческое моноклональное антитело, специфически связывающее ангиопоэтин-подобный белок 3 (ANGPTL3), являющийся ингибитором липопротеинлипазы (LPL) и эндотелиальной липазы (LIPG) и играющий центральную роль в метаболизме липопротеинов. Теоретическое обоснование механизма действия эвинакумаба определено тем фактом, что при мутации с потерей функции гена ANGPTL3 существенно снижается уровень липидов в крови, включая холестерин ЛПНП, что приводит к уменьшению риска ишемической болезни сердца.

Ингибирование ANGPTL3 влияет на уровни липидов посредством различных путей. Так, уменьшение триглицеридов опосредовано как минимум растормаживанием LPL с последующим гидролизом насыщенных триглицеридами липопротеинов. Снижение холестерина липопротеинов высокой плотности обусловлено активацией LIPG. Уменьшение холестерина ЛПНП осуществляется на фоне пока точно не установленного механизма: опыты на мышах свидетельствуют в пользу модулирования холестерина ЛПНП путем, который не зависит от ЛПНП-рецептора и других известных механизмов, ответственных за клиренс холестерина ЛПНП из плазмы.

Параллельно эвинакумаб проходит клинические испытания фазы II в терапии рефрактерной гиперхолестеринемии и тяжелой гипертриглицеридемии.

Продолжающиеся опорные клинические испытания ELIPSE HoFH (NCT03399786) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебоконтролируемые) оценили безопасность и эффективность эвинакумаба среди пациентов (n=65) в возрасте 12 лет и старше, страдающих гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Усредненный уровень холестерина ЛПНП участников составил 255 мг/дл, несмотря на применение липидоснижающих лекарственных средств (включая максимально переносимую дозу статинов [их принимали 98% пациентов в группе эвинакумаба], PCSK9-ингибиторы [81%], эзетимиб [75%], ломитапид [26%]) и прохождение процедуры афереза (33%). Пациентам, придерживавшимся гиполипидемической терапии, назначали эвинакумаб (15 мг/кг каждые четыре недели) или плацебо.

Результаты, снятые по истечении 24-недельной экспериментальной терапии, следующие:

  • в группе эвинакумаба зафиксировано снижение холестерина ЛПНП на 47% — против его увеличения на 2% в группе плацебо (p<0,0001);
  • эвинакумаб обеспечил уменьшение холестерина ЛПНП на абсолютных 135 мг/дл — против снижения на 3 мг/дл в контрольной группе (p<0,0001);
  • 47% пациентов в группе эвинакумаба отметились уровнем холестерина ЛПНП ниже 100 мг/дл — против 23% больных, получавших плацебо (номинальный показатель p=0,0203);
  • схожее снижение холестерина ЛПНП продемонстрировано среди самых тяжелых пациентов (35% участников в группе препарата), не отвечающих на имеющиеся в арсенале медицины препараты;
  • эвинакумаб также уменьшил концентрации аполипопротеина B (ApoB), холестерина липопротеинов невысокой плотности и общего холестерина;
  • снижение холестерина ЛПНП, засвидетельствованное при первой оценке на второй неделе, сохранялось на протяжении всего 24-недельного периода испытаний.

Среди побочных реакций на назначение эвинакумаба: гриппоподобные симптомы (11% пациентов против 0% в группе плацебо) и ринорея (7% против 0%).

Прямыми конкурентами эвинакумаба являются экспериментальные препараты, аналогично таргетированные на ANGPTL3:

  • РНК-интерференционный ARO-ANG3 авторства «Арроухед фармасьютикалс» (Arrowhead Pharmaceuticals), проходящий клинические исследования фазы I при дислипидемических расстройствах, включая семейную гиперхолестеринемию и тяжелую гипертриглицеридемию;
  • антисмысловой олигонуклеотид AKCEA-ANGPTL3-LRx разработки «Аксиа терапьютикс» (Akcea Therapeutics) как подразделения «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals), находящийся в клинических испытаниях фазы II в терапии редких форм гиперлипидемии (синдрома семейной хиломикронемии, семейной парциальной липодистрофии, гомозиготной семейной гиперхолестеринемии), а также среди пациентов, одновременно страдающих гипертриглицеридемией, сахарным диабетом 2-го типа и неалкогольной жировой болезнью печени.

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ