Главное
«Ристигго» (Rystiggo, розаноликсизумаб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения взрослых пациентов с генерализованной миастенией гравис с аутоантителами к ацетилхолиновому рецептору (AChR) или мышечноспецифической тирозинкиназе (MuSK).
Розаноликсизумаб (rozanolixizumab), разработанный бельгийской «ЮСиБи» (UCB), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в конце июня 2023 года.
Коммерческая доступность «Ристигго» ожидается в третьем квартале 2023 года.
«Ристигго»: механизм действия розаноликсизумаба
Неонатальный Fc-рецептор, также известный как рецептор Брамбелла и кодируемый геном FCGRT, представляет собой рецептор Fc-фрагмента иммуноглобулина G (IgG). Его структура подобна на таковую у молекулы главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса I и ассоциирована с бета-2-микроглобулином (B2M). На ранних этапах жизни организма FcRn обеспечивает усвоение антител IgG из крови или молока матери, во взрослом организме играет важную роль в поддержании гомеостаза антител этого изотипа и сывороточного альбумина, защищая их от преждевременной деградации.
FcRn, участвующий в процессинге и презентации антигенов, вовлечен в активацию T-лимфоцитов CD4+ and CD8+ и запуск стимулирования синтеза и высвобождения воспалительных цитокинов этими клетками. FcRn-опосредованное представление антигенов также вносит вклад в продукцию IgG B-лимфоцитами и поддержание иммунного IgG-ответа.
FcRn фактически спасает IgG от распада, связывая их с эндосомами и возвращая в кровоток, тем самым продлевая время полужизни.
При аутоиммунных состояниях, когда организм ошибочно вырабатывает патогенные IgG-антитела к собственным тканям, FcRn вносит существенный вклад в хронический процесс, предотвращая лизосомальное разрушение указанных IgG-аутоантител. Соответственно имеет смысл блокировать взаимодействие между FcRn и IgG.
Розаноликсизумаб (rozanolixizumab, UCB7665) — гуманизированное моноклональное IgG4-антитело, связывающее FcRn и обеспечивающее снижение сывороточного уровня патогенных IgG-аутоантител.
«Ристигго»: эффективность и безопасность розаноликсизумаба в лечении генерализованной миастении гравис
Клиническое исследование MycarinG (NCT03971422) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=200) с генерализованной миастенией гравис.
Среди основных требований к участникам:
- наличие аутоантител против ацетилхолинового рецептора (AChR) или мышечноспецифической тирозинкиназы (MuSK);
- тяжесть заболевания в пределах II–IVa классов, согласно клинической классификации Американского фонда миастении гравис (MGFA);
- общий балл по шкале повседневной активности при миастении гравис (MG-ADL) составляет не менее чем 3;
- до скрининга испытуемые должны были придерживаться стабильной терапии миастении гравис при помощи ингибиторов ацетилхолинэстеразы, кортикостероидов или нестероидных иммуносупрессивных препаратов;
- сывороточный уровень IgG не менее чем 5,5 г/л.
На протяжении 6 недель пациентам назначали плацебо или розаноликсизумаб (в дозе 7 мг/кг или 10 мг/кг) — еженедельными подкожными инфузиями.
Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена изменением общего балла по шкале MG-ADL, который отражает влияние заболевания (по 8 признакам или симптомам) на повседневную активность и который находится в диапазоне от 0 до 24 (чем больше снижение, тем эффективнее лечение).
По итогам терапии изменение общего балла MG-ADL оказалась существенно больше (p<0,0001) в дозовых группах розаноликсизумаба (7 мг/кг и 10 мг/кг): –3,37 и –3,40 пункта — против –0,78 пункта в группе плацебо.
Эффективность лечения также была проверена изменением общего балла по шкале QMG, оценивающей мышечную слабость (чем больше снижение, тем эффективнее лечение).
В группах розаноликсизумаба указанное изменение (p<0,0001) составило – 5,4 и –6,7 пункта — против –1,9 пункта в группе плацебо.
Среди наиболее распространенных нежелательных явлений, отмеченных в ходе назначения розаноликсизумаба: головная боль (у 44% пациентов), инфекции (23%), диарея (20%), пирексия (17%), реакции гиперчувствительности (11%), тошнота (10%), реакции по месту введения препарата (8%), абдоминальная боль (8%), артралгия (7%).
Экспертные комментарии
Лечение генерализованной миастении гравис вышло на качественно новый уровень, когда в октябре 2017 года ее подключил «Солирис» (Soliris, экулизумаб) авторства «Алексион фармасьютикалс» (Alexion Pharmaceuticals), которую в июле 2021 года купила «АстраЗенека» (AstraZeneca) за 39 млрд долларов.
В апреле 2022 года настал черед препарата «Ултомирис» (Ultomiris, равулизумаб) всё той же «Алексион».
Механизм действия равулизумаба (ravulizumab) не отличается от такового у экулизумаба (eculizumab) — появление «Ултомириса» обусловлено падением патентной защиты «Солириса». Оба моноклональных антитела связывают компонент 5 (С5) системы комплемента и ингибируют его расщепление до фрагментов C5a и C5b, что предотвращает образование мембраноатакующего комплекса (MAC) и тем самым сдерживает патологические иммунные атаки.
Отличие «Ултомириса» от «Солириса» состоит лишь в удобстве применения: в поддерживающем режиме лечения внутривенные инфузии каждые 4 или 8 недель против каждых 2 недель — оба лекарственных средства требуют нескольких предварительных нагрузочных доз.
В декабре 2021 года дебютировал «Вивгарт» (Vyvgart, эфгартигимод) разработки голландской «Ардженекс» (Argenx). Эфгартигимод (efgartigimod), будучи Fc-фрагментом человеческого IgG1-антитела, выступает в роли естественного лиганда для неонатального Fc-рецептора (FcRn), причем связывает его с усиленным сродством в сравнении с эндогенным IgG. Результатом FcRn-антагонизма становится снижение рециркуляции и рост деградации патогенных IgG-аутоантител.
«Вивгарт»: новый препарат для лечения миастении гравис
Эфгартигимод разработки Argenx — сильный конкурент «Солириса».
«Вивгарт» назначается еженедельными внутривенными инфузиями на протяжении 4 недель. Затем делается пауза (не менее чем 50 дней), после чего, если есть необходимость в купировании симптомов заболевания, курс повторяют.
- В июне 2023 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило версию эфгартигимода, более удобную в использовании. «Вивгарт Хайтруло» (Vyvgart Hytrulo, эфгартигимод + гиалуронидаза) применяется еженедельными подкожными инъекциями на протяжении 4 недель — далее в режиме, аналогичном оригинальному «Вивгарту».
Механизм действия «Ристигго» (Rystiggo, розаноликсизумаб), который воплотила бельгийская «ЮСиБи» (UCB), по сути повторяет таковой у «Вивгарта». Розаноликсизумаб (rozanolixizumab) — гуманизированное моноклональное антитело, которое связывает FcRn, что отражается падением сывороточного уровня патогенных IgG-аутоантител.
«Ристигго» назначается еженедельными подкожными инфузиями на протяжении 6 недель. После паузы длительностью не менее чем 63 дня терапевтический курс по необходимости повторяют.
Все четыре препарата показаны для лечения генерализованной миастении гравис с аутоантителами к ацетилхолиновому рецептору (AChR), и только «Ристигго» разрешен при наличии аутоантител к мышечноспецифической тирозинкиназе (MuSK). Впрочем, следует понимать, что в большинстве случаев (85%) заболевание является AChR-ассоциированным. На долю диагнозов с аутоантителами к MuSK выпадает лишь 1–10% случаев, а к липопротеин-родственному белку 4 (LRP4) еще меньше (1–3%).
Можно сравнить эффективность уже коммерциализированных и еще разрабатываемых препаратов в борьбе с миастенией гравис — хотя методологически это неверно (ввиду различий протоколов клинических испытаний и гетерогенности пациентских популяций).
Лечение генерализованной миастении гравис: сравнительная эффективность препаратов
| Препарат | МНН | MG-ADL | QMG | MG-ADL-R, препарат / плацебо | QMG-R, препарат / плацебо | MSE | Длительность | КИ |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| «Солирис» (Soliris) | экулизумаб (eculizumab) | −1,9 | −3,0 | 60% / 40% | 45% / 19% | 26 недель | REGAIN (NCT01997229) фазы III | |
| «Ултомирис» (Ultomiris) | равулизумаб (ravulizumab) | −1,6 | −2,0 | 57% / 34% | 30% / 11% | 26 недель | CHAMPION-MG (NCT03920293) фазы III | |
| «Вивгарт» (Vyvgart) | эфгартигимод (efgartigimod) | 68% / 30%† | 63% / 14%† | 40% / 11% | 26 недель | ADAPT (NCT03669588) фазы III | ||
| «Ристигго» (Rystiggo) | розаноликсизумаб (rozanolixizumab) | −2,6 | −4,8 | 69% / 31%† | 73% / 39%† | 28% / 3% | 6 недель | MycarinG (NCT03971422) фазы III |
| «Зилбриск» (Zilbrysq) | зилукоплан (zilucoplan) | −2,1 | −2,9 | 73% / 46% | 58% / 33% | 12 недель | RAISE (NCT04115293) фазы III | |
| нипокалимаб (nipocalimab) | −2,1 | −2,2 | 52% / 15%† | 8 недель | Vivacity-MG (NCT03772587) фазы II | |||
| батоклимаб (batoclimab) | −4,4 | 60% / 20%† | 8 недель | ASCEND MG (NCT03863080) фазы IIa |
QMG: скорректированное на плацебо изменение общего балла по шкале QMG, которая оценивает мышечную слабость (чем больше снижение, тем эффективнее лечение).
MG-ADL-R: пропорция пациентов, ответивших на лечение, согласно снижению общего балла MG-ADL на ≥ 3 пункта, которое сохранялось на протяжении не менее чем 4 недель подряд.
QMG-R: пропорция пациентов, ответивших на лечение, согласно снижению общего балла OMG-R на ≥ 5 пунктов, которое сохранялось на протяжении не менее чем 4 недель подряд.
†: в случае препаратов «Вивгарт» (Vyvgart, эфгартигимод), «Ристигго» (Rystiggo, розаноликсизумаб), нипокалимаб (nipocalimab) и батоклимаб (batoclimab) показатели MG-ADL-R и QMG-R рассчитывались иначе: соответствующие устойчивые снижения общих баллов MG-ADL и QMG выставлялись как ≥ 2 пункта и ≥ 3 пункта.
MSE: минимальная выраженность симптомов (общий балл MG-ADL 0 или 1).
«Ристигго» весьма эффективно справляется с миастенией гравис, причем делает это быстро. Но есть проблемы. Во-первых, его подкожная рецептура не предполагает удобств самостоятельного применения пациентами в виде автоинъектора: препарат необходимо вводить посредством инфузионной помпы в течение относительно длительного времени. Во-вторых, профиль безопасности розаноликсизумаба нельзя назвать удачным.
Вот почему «ЮСиБи», похоже, не держит розаноликсизумаб в особом приоритете, ориентируя его по большей части на нишевые показания, не интересующие других игроков фармотрасли, которые занимаются FcRn-антагонистами. К примеру, розаноликсизумаб проверяется в лечении заболевания, ассоциированного с антителами к миелиноолигодендроцитарному гликопротеину (MOG), и аутоиммунного энцефалита, ассоциированного с антителами к богатому лейцином инактивированному глиомой белку 1 (LGI1). Впрочем, не исключено, в дальнейшем всё может поменяться, и розаноликсизумаб получит дополнительное развитие в виде более распространенных заболеваний.
Основной бизнес-фокус «ЮСиБи» в стезе аутоиммунных патологий направлен на зилукоплан (zilucoplan) — пептидный ингибитор C5, готовый к регуляторному одобрению под предполагаемым брендовым названием «Зилбриск» (Zilbrysq).
Молекула, полученная благодаря покупке «Ра фармасьютикалс» (Ra Pharmaceuticals) в апреле 2020 года за 2,5 млрд долларов, относится к макроцикличным пептидам — синтетическим молекулам, сочетающим разнообразие и специфичность моноклональных антител с фармакологическими свойствами низкомолекулярных соединений. Пептидоподобные молекулы, будучи в десятки раз меньше, чем антитела и другие биологические препараты, предоставляют более удобные пути своего введения в организм (подкожные инъекции и пероральное применение), при этом сохраняя возможность таргетирования патологического межбелкового взаимодействия, традиционно непростого для низкомолекулярных соединений.
«Зилбриск», который вводится ежедневно традиционными подкожными инъекциями, уместно позиционировать прямым конкурентом «Солириса» и «Ултомириса».
В свою очередь «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) доводит до ума нипокалимаб (nipocalimab), моноклональное антитело против FcRn, полученное в результате покупки «Момента фармасьютикалс» (Momenta Pharmaceuticals) в октябре 2020 года за 6,5 млрд долларов. Внутривенный нипокалимаб применяется один раз в 2 или 4 недели.
«Имьюновант» (Immunovant) как часть «Ройвант сайенсиз» (Roivant Sciences) занимается препаратом-кандидатом батоклимаб (batoclimab) — моноклональным антителом против FcRn, разработанным корейской «Ханол байофарма» (HanAll Biopharma), аффилированной с «Тэвун фармасьютикал» (Daewoong Pharmaceutical). Батоклимаб назначается подкожными инъекциями один раз в неделю.
