«Вилтепсо»: новое лекарство против мышечной дистрофии Дюшенна

Главное

«Вилтепсо» (Viltepso, вилтоларсен) — новый лекарственный препарат, предназначенный для терапии мышечной дистрофии Дюшенна у пациентов с подтвержденной мутацией гена дистрофина (DMD), подходящей для корректировки путем пропуска экзона 53.

«Вилтепсо», разработанный «Эн-эс фарма» (NS Pharma) в составе японской «Ниппон Синяку» (Nippon Shinyaku), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в условном порядке. То есть новинке еще предстоит подтвердить собственную клиническую эффективность.

В Соединенных Штатах оптовая цена одного флакона «Вилтепсо», содержащего 250 мг вилтоларсена, выставлена в 1410 долларов. Годовой курс лечения для пациента весом 30 кг обойдется в 733 тыс. долларов.

В Японии «Вилтепсо» получил условное маркетинговое разрешение в конце марта 2020 года. В конце мая препарат поступил в продажу по цене 91,1 тыс. иен (850 долларов) за флакон.

«Вилтепсо» стал третьим по счету лекарственным средством, изменяющим течение мышечной дистрофии Дюшенна. Начало было положено в сентябре 2016 года препаратом «Эксондис 51» (Exondys 51, этеплирсен), который «Сарепта терапьютикс» (Sarepta Therapeutics) предложила для терапии миодистрофии Дюшенна с DMD-мутацией, пригодной для коррекции посредством пропуска экзона 51. Затем, в декабре 2019 года, «Сарепта» выпустила «Виондис 53» (Vyondys 53, голодирсен), который справляется с мутацией гена DMD, пропуская экзон 53.

Действительно прорывное лечение мышечной дистрофии Дюшенна, характеризующееся мощным целительным эффектом, ожидается с появлением генотерапевтических препаратов.

 

«Вилтепсо»: механизм действия вилтоларсена

Вилтоларсен (viltolarsen, NS-065/NCNP-01), как этеплирсен (eteplirsen) и голодирсен (golodirsen), представляет собой фосфородиамидатный морфолиновый антисмысловой олигонуклеотид. Вилтоларсен ориентирован на терапию пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна, вызванной мутацией в гене дистрофина, которая поддается коррекции путем пропуска экзона 53. Такой процесс применим для приблизительно 8–10% больных, включая тех, у кого ген дистрофина подвергся делеции в экзонах 43–52, 45–52, 47–52, 48–52, 49–52, 50–52 или 52.

Вилтоларсен, являясь структурным аналогом ДНК, связывается с экзоном 53 пре-мРНК дистрофина, реализуя его альтернативный сплайсинг за счет пропуска в ходе процессинга мРНК и тем самым (путем восстановления рамки считывания) обеспечивая синтез внутренне усеченного, но функционального дистрофина. Выработка последнего восполняет критическую недостаточность этого белка при мышечной дистрофии Дюшенна. Заболевание переходит в менее тяжелую форму дистрофинопатии, фенотипически подобную на мышечную дистрофию Беккера.

Подробно о механизме действия антисмысловых олигонуклеотидов рассказано в материале «„Эксондис 51“: лекарство против мышечной дистрофии Дюшенна».

 

«Вилтепсо»: терапевтическая эффективность вилтоларсена

Вилтоларсен прошел клинические исследования NCT02740972 фазы II в Соединенных Штатах и Канаде и JapicCTI‐163291 фазы I/II в Японии. В каждом испытании 16 участников на протяжении 24 недель получали еженедельные внутривенные инфузии препарата в дозе 40 мг/кг (половина от рекомендуемой терапевтической) или 80 мг/кг.

Положительный регуляторный вердикт FDA отталкивался от результатов NCT02740972, в который были включены мальчики (n=16) в возрасте 4–9 лет с диагнозом миодистрофии Дюшенна и мутацией гена дистрофина, поддающейся коррекции пропуском экзона 53. Среди критериев включения: способность самостоятельно ходить, возможность выполнить определенные проверочные тесты, получение стабильной дозы глюкокортикоидов на протяжении минимум трех месяцев.

Первичная конечная точка была установлена выработкой дистрофина de novo, оцениваемой вестерн-блоттингом в биоптатах мышечной ткани двуглавой мышцы плеча участников и нормализованной по тяжелой цепи миозина.

По прошествии 24-недельной терапии в группах низкой и высокой дозы вилтоларсена отмечен статистически значимый рост уровень экспрессии дистрофина, который поднялся до усредненных 5,7% и 5,9% — с исходных 0,3% и 0,6% от уровня здоровых людей (p<0,001 и p=0,012). У 88% пациентов (n=14/16) уровень дистрофина превысил 3%.

Соответствующая экспрессии дистрофина была подтверждена другими методами, как то: вестерн-блоттингом, нормализованным по альфа-актинину, масс-спектрометрией, нормализованной по филамину C, иммунофлуоресцентным окрашиванием, нормализованным по ламинину альфа 2 и альфа-саркогликану. Если до лечения вилтоларсеном полимеразная цепная реакция в реальном времени (RT-PCR) свидетельствовала о 100-процентном количестве мРНК-транскриптов дистрофина вне рамки считывания, то после терапии отмечен рост таковых внутри рамки считывания.

Прогрессирование мышечной дистрофии Дюшенна было выполнено при помощи оценки результатов функциональных тестов и мышечной силы — ретроспективно в сравнении с исторической контрольной группой ее естественного течения (CINRG DNHS). Вилтоларсен обеспечил статистически значимое улучшение или стабилизацию нижеследующих физических возможностей пациентов. Так, в тесте на скорость пробега или прохождения 10 м (TTRW) получавшие «Вилтепсо» пациенты показали прибавку в 0,23 м/с — против снижения на 0,04 м/с в контрольной группе (p=0,003). На 0,19 с сократилось время, необходимое для того, чтобы встать из лежачего на спине положения (TTSTAND), — против его увеличения на 0,66 с (p=0,04). В 6-минутном тесте ходьбы (6MWT) больные смогли пройти на 28,9 м больше — против уменьшения расстояния на 65,3 м (p=0,47).

В тесте на время подъема на 4 ступеньки (TTCLIMB) и амбулаторном обследовании «Северная звезда» (NSAA) показано улучшение или стабилизация показателей, но статистической значимости не отмечено. Мышечная сила, замеренная изометрическим тестированием (QMT), не увеличилась.

 

«Вилтепсо»: безопасность вилтоларсена

Среди самых распространенных побочных реакций на 80-мг/кг дозу вилтоларсена: инфекции верхних дыхательных путей (63% пациентов), реакции по месту введения (25%), кашель (19%), пирексия (19%), контузия (13%), артралгия (13%), диарея (13%), рвота (13%), абдоминальная боль (13%), снижение фракции сердечного выброса (13%), крапивница (13%).

Никакое из отрицательных явлений не привело к необходимости снижения дозы препарата, прекращения его назначения или выхода из клинического испытания.

И всё же инструкция по медицинскому применению «Вилтепсо» рекомендует отслеживать почечные показатели ввиду почечной токсичности вилтоларсена, отмеченной в испытаниях на животных.

 

«Вилтепсо»: что дальше

Поскольку регуляторное разрешение «Вилтепсо» получил условно — на базе суррогатного показателя выработки дистрофина, препарату предстоит подтвердить собственную эффективность. Связано это с тем, что по-прежнему достоверно неизвестно, насколько рост уровня дистрофина коррелирует с клинической пользой. И для этого среди больных (n=74) в возрасте 4–7 организовано 48-недельное постмаркетинговое клиническое испытание RACER53 (NCT04060199) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное), которое установит, оказывает ли вилтоларсен пациенто-ориентированный терапевтический эффект, проявляющийся в виде улучшения физических возможностей.

Если говорить о сравнительной результативности препаратов «Вилтепсо» и «Виондис 53», пока всё складывается в пользу японской новинки. Так, низкая и высокая дозы вилтоларсена определили рост уровня дистрофина до 5,7% и 5,9% от нормального — против его подъема до 1,0% в случае голодирсена. И это притом что указанные улучшения случились за период 24 и 48 недель соответственно. Другими словами, «Вилтепсо» характеризуется усиленной и ускоренной эффективностью по отношению к «Виондису 53».

Для безоговорочных выводов следует дождаться результатов клинических исследований, которые подтвердят терапевтическую пользу как «Вилтепсо», так и «Виондиса 53». На это уйдет несколько лет.

По мнению отраслевых экспертов, клинически значимой эффективностью любой терапии мышечной дистрофии Дюшенна является выход на синтез дистрофина de novo до не менее чем 10% от его нормального образования в здоровом организме. Даром что ли «Эксондис 51», обеспечивший подъем уровень дистрофина до всего лишь 0,44% после 48-недельного курса лечения, некоторые критики назвали «изящным с научной точки зрения плацебо».

Согласно прогнозам Evaluate Vantage, к 2026 году продажи «Вилтепсо» и «Виондис 53» доберутся до 386 и 301 млн долларов в год.

«Сарепта» продолжает заниматься касимерсеном (casimersen), ориентированным на коррекцию DMD-мутации путем пропуска экзона 45 гена дистрофина.

Тем временем идет активная разработка генотерапии мышечной дистрофии Дюшенна, которая, похоже, подходит всем больным без оглядки на мутационную подоплеку. Существует весомая надежда, что после однократной инъекции течение этого нейромышечного заболевания кардинальным образом изменится — пациенты не только избавятся от угрозы неминуемой смерти, но и получат шанс на более-менее полноценную самостоятельную жизнь. Усилия сосредоточены на вирус-векторной доставке в организм синтетического трансгена, кодирующего важнейшие домены белка дистрофина, недостаточность которого является причиной болезни. Поскольку аденовирусный вектор располагает ограниченной возможностью для переноса генетической информации (емкость составляет приблизительно 4,7 килобаз), он не способен транспортировать ген дистрофина, который слишком велик (2,4 мегабаз), потому вполне сойдет усеченный, но всё же функциональный вариант последнего — так называемый микродистрофин. Самыми развитыми генотерапевтическими программами являются SRP-9001 и SGT-001, которые доводят до ума «Сарепта» и «Солид байосайенсиз» (Solid Biosciences).

В середине июня 2020 года «Сарепта» поделилась свежими результатами применения генотерапии SRP-9001 среди четырех пациентов с миодистрофией Дюшенна после однократного введения этого препарата. По прошествии 12 недель уровень экспрессии микродистрофина составил усредненных 74,3% от нормальной экспрессии дистрофина — согласно вестерн-блоттингу без коррекции на жировую ткань или фиброз. Засвидетельствован явный подъем экспрессии бета-саркогликана в сарколеммальной мембране, отражающий восстановление дистрофинассоциированного белкового комплекса (DAPC). По истечении одного года продемонстрировано улучшение функциональных и физических возможностей пациентов, хотя, впрочем, не у всех и не сообразно всем тестовым испытаниям, что связано с различиями в возрасте больных и степени тяжести заболевания.

Без проблем, однако, не обходится: генотерапия мышечной дистрофии Дюшенна характеризуется токсичностью. Так, SRP-9001 столкнулся с одним случаем рабдомиолиза, а клиническая проверка SGT-001 продолжает оставаться на паузе, на которую была поставлена в ноябре 2019 года после того, как один пациент в когорте высокой дозы столкнулся с серьезными побочными реакциями в виде активации комплемента, тромбоцитопении, эритроцитопении, острого почечного повреждения и сердечно-легочной недостаточности.

Согласно прогнозам Evaluate Vantage, к 2026 году спрос на SRP-9001 достигнет почти 3,2 млрд долларов, оставив SGT-001 с его 431 млн долларов дохода далеко позади.