Главное
«Ново Нордиск» (Novo Nordisk) расширила инструкцию по медицинскому применению своего противодиабетического лекарственного средства «Оземпик» (Ozempic, семаглутид). Согласно вердикту Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), этот агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1R) может применяться для снижения риска значительных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы (MACE) у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе.
«Оземпик» был одобрен американским регулятором в декабре 2017 года в качестве дополняющего диету и физические упражнения лекарственного средства, предназначенного для улучшения гликемического контроля у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.
Обновленное показание «Оземпика» весьма важно для «Ново Нордиск», поскольку нынешние усилия мировых игроков противодиабетического бизнеса сосредоточены на доказательствах, что их препараты способствуют уменьшению сердечно-сосудистых рисков. Другими словами, фармотрасль пытается дополнительным образом склонить сообщество пациентов и врачей в пользу своих лекарственных средств.
«Оземпик»: терапевтическая эффективность семаглутида
Клиническое исследование SUSTAIN 6 (NCT01720446) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) привлекло взрослых пациентов (n=3297) с сахарным диабетом 2-го типа и уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c) ≥ 7,0%.
Среди критериев включения:
- возраст 50 лет и старше с клинически установленным и стабильным сердечно-сосудистым заболеванием, как то: инфаркт миокарда в анамнезе; инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе; более чем 50-процентный стеноз коронарных, сонных или артерий нижних конечностей; симптоматическая болезнь коронарных артерий в анамнезе; бессимптомная ишемия сердца; хроническая сердечная недостаточность (NYHA-класс II–III); хроническое нарушение функций почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации ниже 60 мл/мин/1,73 м2 на фоне диеты);
- возраст 60 лет и старше с субклиническими проявлениями сердечно-сосудистого заболевания (наличие факторов риска): персистирующая микроальбуминурия (30–299 мг/г) или протеинурия; гипертония и левожелудочковая гипертрофия; левожелудочковая систолическая или диастолическая дисфункция; лодыжечно-плечевой индекс меньше 0,9;
- пациенты, прежде не получавшие никакие противодиабетические лекарственные средства, либо проходившие терапию одним или двумя пероральными противодиабетическими препаратами (OAD), либо следовавшие инсулинотерапии, либо получавшие оба типа лечения.
Первичная конечная точка была установлена временем до первого серьезного неблагоприятного сердечно-сосудистого события (MACE), под которым понимались: смерть от сердечно-сосудистых осложнений, нелетальный инфаркт миокарда или нелетальный инсульт.
По прошествии медианных 2,1 года с MACE столкнулись 6,6% пациентов в группе семаглутида — против 8,9% в группе плацебо (отношение рисков [HR] 0,74 [95% ДИ: 0,58–0,95]; p<0,001 для не меньшей эффективности и p=0,02 для превосходящей эффективности).
Нелетальный инфаркт миокарда зафиксирован у 2,9% больных против 3,9% — расхождение не оказалось статистически значимым (HR 0,74 [95% ДИ: 0,51–1,08]; p=0,12). Нелетальный инсульт отмечен у 1,6% против 2,7% (HR 0,61 [95% ДИ: 0,38–0,99]; p=0,04). Риск сердечно-сосудистой смерти получился схожим в обеих группах: летальный исход зафиксирован у 2,7% против 2,8% (HR 0,98 [95% ДИ: 0,65–1,48]; p=0,92).
К слову, в группе плацебо большему числу пациентов приходилось принимать дополнительные сердечно-сосудистые препараты, включая гипотензивные, диуретики и липидоснижающие.
«Оземпик» позволил лучше контролировать уровень сахара в крови. Так, показатель HbA1c снизился до усредненных 7,6% и 7,3% в группах 0,5- и 1,0-мг семаглутида — с исходных 8,7%, тогда как в контрольной группе HbA1c он уменьшился до 8,3%. Другими словами, падение гликированного гемоглобина составило 0,7% и 1,0% — против 0,4% (p<0,001). Кроме того, в группе плацебо вдвое большей пропорции пациентов пришлось обращаться к дополнительным гипогликемическим препаратам, включая инсулин.
Среди пациентов, получавших семаглутид, отмечено снижение массы тела до усредненных 88,5 и 87,2 кг — с изначальных 92,1 кг: уменьшение веса составило 3,6 и 4,9 кг. В контрольной группе потеря веса вышла к 91,4 и 91,6 кг, то есть он упал на 0,7 и 0,5 кг. Таким образом, семаглутид относительно плацебо определил усиленное на 2,9 и 4,3 кг снижение массы тела (p<0,001).
Осложнения диабетической ретинопатии, в том числе требовавшие медицинского вмешательства, в группе «Оземпика» наблюдались чаще: среди 3,0% пациентов против 1,8% в группе плацебо (HR 1,76 [95% ДИ: 1,11–2,78]; p=0,02).
С нефропатией (новыми случаями или ухудшениями имевшейся) столкнулись 3,8% против 6,1% (HR 0,64 [95% ДИ: 0,46–0,88]; p=0,005).
«Оземпик»: безопасность семаглутида
Основными побочными эффектами применения семаглутида явились, как и у любого другого агониста GLP-1R, желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота, рвота, диарея. Указанные нежелательные события носили, впрочем, легко-умеренную выраженность, а с течением времени проходили, в основном проявляясь в первые 30 недель терапии.
Инструкция по медицинскому применению «Оземпика» снабжена «чернорамочным» предупреждением о рисках C-клеточных опухолей щитовидной железы: во всяком случае в испытаниях на грызунах семаглутид приводил к развитию онкопатологий, включая медуллярную карциному щитовидной железы. Несмотря на то что у людей не зафиксировано прямой связи между назначением семаглутида и учащением случаев новообразований, «Оземпик» противопоказан пациентам с медуллярной карциномой щитовидной железы в личном или семейном анамнезе, а также тем, кому поставлен диагноз синдрома множественной эндокринной неоплазии II типа.
В клиническом исследовании SUSTAIN 6 случаев медуллярной карциномы щитовидной железы не выявлено.
«Оземпик»: рыночная обстановка
За первый полный 2018 год рыночного присутствия «Оземпик» заработал для «Ново Нордиск» 1,80 млрд датских крон (285 млн долларов). В 2019-м «Оземпик» принес 11,24 млрд крон (1,68 млрд долларов). В первой половине 2020 года спрос на «Оземпик» составил 9,59 млрд крон (1,41 млрд долларов).
Основным конкурентом «Оземпика» является GLP-1R-агонист «Трулисити» (Trulicity, дулаглутид), за которым стоят «Илай Лилли» (Eli Lilly) и «Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim): он назначается аналогично один раз в неделю подкожно. Поскольку «Трулисити» дебютировал еще в сентябре 2014 года, то есть на три года раньше «Оземпика», он продолжает удерживать позиции лидера. Так, за 2018, 2019 и первую половину 2020 года дулаглутид сгенерировал 3,20; 4,13 и 2,46 млрд долларов.
Согласно прогнозам Evaluate Vantage, сделанным на середину января текущего 2020 года, к 2024-му реализация «Оземпика» вплотную подберется к «Трулисити»: 6,18 против 6,63 млрд долларов. Следует понимать, что указанные предположения отталкиваются лишь от применения семаглутида в терапии сахарного диабета 2-го типа. Если будут добавлены новые показания, ориентирующиеся на борьбу с равно как ожирением, так и неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), интерес к «Оземпику» отразится дополнительными миллиардами долларов.
И всё же сбрасывать «Трулисити» со счетов пока рано. В конце февраля 2020 года FDA расширило спектр его показаний, дозволив применять дулаглутид для снижения риска MACE у взрослых пациентов сахарным диабетом 2-го типа, у которых есть сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе или множество факторов сердечно-сосудистого риска. В соответствующей клинической проверке «Трулисити» снизил риск MACE на 12%, однако это совсем не значит, что он хуже «Оземпика», который уменьшил данный риск на внушительных 26%. Дело в том, что клиническое исследование дулаглутида пригласило главным образом диабетиков без хронического сердечно-сосудистого заболевания (две трети испытуемых), но с предрасположенностью к развитию такового (минимум два фактора риска из списка: табакокурение, дислипидемия, гипертония, абдоминальное ожирение). «Оземпик», напротив, был протестирован среди диабетиков, 83% которых уже страдали каким-либо сердечно-сосудистым заболеванием. Так что численное превосходство семаглутида, не свидетельствует, что он эффективнее, чем дулаглутид, предотвращает MACE.
Тем временем «Ново Нордиск» продолжает продвигать сахароснижающий препарат «Ребелсус» (Rybelsus, семаглутид), который, появившись в сентябре 2019 года, стал первым в мире агонистом GLP-1R в пероральной таблетированной рецептуре. «Ребелсус», одобренный для ежедневного применения при сахарном диабете 2-го типа, продемонстрировал 21-процентное снижение вероятности столкнуться с MACE.
Дополнительные материалы
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Оземпик» (Ozempic, семаглутид) в США. [PDF]
Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes // N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1834-1844. [PDF]
Supplement to: Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. [PDF]
