«Аркалист» (Arcalyst, рилонацепт) стал первым лекарственным препаратом, предназначенным для лечения рецидивирующего перикардита и снижения риска его рецидива у взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше.
Расширение списка показаний «Аркалиста» одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).
Дебют «Аркалиста» состоялся в феврале 2008 года, когда он получил разрешение FDA на терапию редких генетических заболеваний у детей и взрослых — криопирин-ассоциированных периодических синдромов (CAPS), таких как семейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS) [также известен как семейная холодовая крапивница (FCU)], синдром Макла — Уэльса (MWS). В декабре 2020 года «Аркалист» научился поддерживать статус ремиссии недостаточности антагониста рецептора интерлейкина 1 (DIRA) у детей и взрослых.
В Европейском союзе «Аркалист» появился в октябре 2009 года: рилонацепт был дозволен для лечения FCAS/FCU, MWS, мультисистемного воспалительного заболевания новорожденных (NOMID) [также известен как хронический детский неврологический, кожный и суставной синдром (CINCA)]. В октябре 2012 года маркетинговое разрешение «Аркалиста» было отозвано — производителем в добровольном порядке по коммерческим соображениям.
«Аркалист» разработан «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals), которая в сентябре 2017 года передала лицензию на его рыночное продвижение бермудской «Киникса фармасьютикалс» (Kiniksa Pharmaceuticals).
Что такое рецидивирующий перикардит
Перикардит — воспалительное заболевание околосердечной сумки (перикарда) в большинстве случаев идиопатической природы. Среди прочих причин: инфекции, метаболические расстройства, инфаркт миокарда, аутоиммунные патологии, повреждение миокарда после медицинских процедур, новообразования, лекарственное воздействие.
Клинический диагноз рецидивирующего перикардита ставится при очередном эпизоде заболевания после бессимптомного периода продолжительностью не менее чем 4–6 недель. После первого эпизода острого перикардита с его хотя бы однократным рецидивом сталкиваются 15–30% пациентов, а с последующими рецидивами — до половины таких больных. Указанная распространенность оказывается выше среди пациентов с повышенным уровнем C-реактивного белка и при лечении кортикостероидами с исключением колхицина. Да, кортикостероиды действительно весьма быстро устраняют симптомы заболевания, однако они, оказывая неспецифическую иммуносупрессию, несут высокий риск серьезных побочных эффектов.
После хотя бы двух рецидивов до 40% пациентов сталкиваются с новыми эпизодами перикардита, что требует длительных месяцев и даже лет лечения. Хроническое и изнуряющее течение болезни серьезно ухудшает качество жизни: во многом из-за обширного негативного воздействия на физические способности пациента, его общее самочувствие и производительность труда. Больным приходится отправляться на госпитализацию, посещать отделения неотложной помощи, испытывать непрекращающиеся боли в груди, состояние беспокойства.
Нынешние подходы к терапии рецидивирующего перикардита предполагают назначение симптоматических лекарственных средств, таких как аспирин, нестероидные противовоспалительные, колхицин, кортикостероиды. В тяжелых случаях рефрактерного к лечению перикардита (у 10% пациентов) применяют иммуносупрессанты: анакинра, канакинумаб, азатиоприн, внутривенные иммуноглобулины, метотрексат, микофенолата мофетил.
Тем не менее одобренного специфического лечения рецидивирующего перикардита до настоящее время не существовало.
«Аркалист»: эффективность и безопасность лечения рецидивирующего перикардита при помощи рилонацепта
Клиническое исследование RHAPSODY (NCT03737110) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило пациентов (n=86) в возрасте 12 лет и старше с диагнозом рецидивирующего перикардита.
Среди основных критериев включения в испытание: минимум три эпизода перикардита в ходе скрининга; стабильные дозы (если получали) нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, колхицина, кортикостеродов (в любых сочетаниях) хотя бы на протяжении 3 дней перед первой дозой рилонацепта.
В ходе 12-недельного вводного периода участникам еженедельно назначали подхожные инъекции рилонацепта (по 160 мг после нагрузочной 320-мг дозы) с попутным отказом от всех прочих фоновых медикаментов. Ответившие на лечение (n=61) пациенты (выраженность боли ≤ 2,0 баллов по 11-балльной числовой оценочной шкале [NRS] и уровень C-реактивного белка [CPR] ≤ 0,5 мг/дл) перешли к следующему этапу, сравнивающему монотерапию рилонацепта с плацебо.
Группа рилонацепта продемонстрировала выход к первичной конечной точке, установленной временем до первого рецидива перикардита: за период наблюдений 50 недель медиана этого времени не зафиксирована ввиду слишком малого числа рецидивов заболевания (рецидив у 7% испытуемых; n=2/30)— против 8,6 недели (95% ДИ: 4,0–11,7) в группе плацебо (рецидив у 74% пациентов; n=23/31).
Назначение рилонацепта обеспечило 96-процентное относительное снижение риска рецидива перикардита: отношение рисков (hazard ratio, HR) 0,04 (95% ДИ: 0,01–0,18); p<0,001.
По прошествии 16 недель 81% пациентов, получавших рилонацепт, сохранили клинический ответ — против 20% в контрольной группе (p=0,0002). Пропорция испытуемых с отсутствующими или минимальными симптомами перикардита согласно 7-балльной общей оценке пациентом тяжести перикардита (PGIPS) составила 81% — против 25% (p=0,0006). Пропорция дней без болевого синдрома или с его минимальной выраженностью получилась равной 98% — против 46% (p<0,0001).
Что важно, монотерапия рилонацептом позволила полностью отказаться от кортикостероидов и колхицина, причем произошло это относительно быстро — по прошествии медианных 7,9 недели.
Профиль безопасности рилонацепта характеризовался приемлемой переносимостью. В подавляющем большинстве случаев побочных реакций они носили легко-умеренную степень выраженности. Среди наиболее распространенных отрицательных явлений: инфекционные и паразитарные заболевания (у 40% испытуемых), инфекции верхних дыхательных путей (23%), реакции по месту введения (20%).
«Аркалист»: механизм действия рилонацепта при рецидивирующем перикардите
Патофизиология рецидивирующего перикардита до конца не выяснена, но, скорее, речь идет о взаимодействии триггеров окружающей среды и врожденной и адаптивной иммунной системы. У пациентов с рецидивирующим перикардитом отмечается ненормальная воспалительная реакция, которая может быть связана как с аутоиммунными, так и с аутовоспалительными процессами. Исследования показали, что члены цитокинового семейства интерлейкина 1 (IL-1), являющиеся важными медиаторами врожденного иммунитета, локального и системного воспаления, позиционируются ключевыми компонентами в патогенезе рецидивирующего перикардита.
Так, помимо воспалительных цитокинов, таких как интерлейкин 6 (IL-6), за промотирование и прогрессирование воспалительных процессов при перикардите отвечают интерлейкин 1-альфа (IL-1α) и интерлейкин 1-бета (IL-1β). Повреждение тканей, вызванное усиленной продукцией IL-1α и IL-1β, стимулирует их дополнительный синтез, тем самым создавая бесконечный цикл воспаления перикарда с превращением его в хроническое заболевание. Преформированный IL-1α, высвобождаемый поврежденными и воспаленными клетками перикарда, активирует инфламмасому NLRP3, что усиливает воспалительный ответ за счет продуцирования IL-1β.
Рилонацепт (rilonacept) представляет собой ингибитор IL-1α и IL-1β. Лекарственное соединение, будучи димерным слитым белком, состоит из лигандосвязывающих доменов внеклеточных участков акцессорного белка рецептора интерлейкина 1 (IL-1RAcP) и рецептора 1-го типа интерлейкина 1 (IL1R1), прилинкованных к Fc-фрагменту человеческого иммуноглобулина G1 (IgG1). Рилонацепт работает, как ловушка для IL-1α и IL-1β, связывающая и нейтрализующая их: это предотвращает взаимодействие IL-1α и IL-1β с IL1R1, результируя подавлением активности последнего.
Лечение рецидивирующего перикардита: рыночная обстановка
В настоящее время только рилонацепт располагает достоверно подтвержденной терапевтической эффективностью в борьбе с рецидивирующим перикардитом. Впрочем, схожие по механизму действия лекарственные средства характеризуются в целом аналогичными профилями эффективности и безопасности.
Так, вне инструкции для лечения рецидивирующего перикардита давно применяют «Кинерет» (Kineret, анакинра) — рекомбинантный негликозилированный гомолог антагониста рецептора интерлейкина 1 (IL1RN), который, выступая конкурентным ингибитором связывания IL-1 с IL1R1, блокирует биологическую активность IL-1α и IL-1β.
«Кинерет», разработанный шведской «Соби» (Sobi, Swedish Orphan Biovitrum), одобрен в терапии умеренно-тяжелого ревматоидного артрита в активной форме и NOMID.
При рецидивирующим перикардите «офф-лейбл» также назначают «Иларис» (Ilaris, канакинумаб) — человеческое моноклональное антитело, связывающее IL-1β и за счет этого нейтрализующего его активность путем блокады взаимодействия IL-1β с рецепторами IL-1. Канакинумаб не затрагивает IL-1α и IL1RN.
«Иларис», за которым стоит «Новартис» (Novartis), разрешен в терапии синдромов периодической лихорадки (PFS), в которым относят: CAPS (включая MWS, NOMID/CINCA, FCAS/семейную холодовую крапивницу [FCU]), периодический синдром, связанный с рецептором фактора некроза опухоли (TRAPS), синдром гипериммуноглобулинемии D (HIDS)/недостаточность мевалонаткиназы (MKD), семейную средиземноморскую лихорадку (FMF). «Иларис» применяется при болезни Стилла, в том числе болезни Стилла взрослых (AOSD) и системном ювенильном (юношеском) идиопатическом артрите (SJIA). «Иларис» используется в терапии подагрического артрита.
Рилонацепт, анакинра, канакинумаб — все назначаются подкожно: и если рилонацепт требует еженедельных инъекций, то анакинра обращается к ежедневной дозе, а канакинумаб вводится один раз в месяц.
Пока не предложено надежных доказательств, что селективный антагонизм IL-1β эффективнее и безопаснее, нежели неизбирательный антагонизм IL-1α и IL-1β. Впрочем, есть мнение, что двойная блокада может оказаться полезной в тяжелых случаях рецидивирующего перикардита.
Внедрению «Кинерета» и «Илариса» в клиническую практику лечения рецидивирующего перикардита мешает их высокая стоимость: к примеру, цена одной 150-мг дозы канакинумаба в России может доходить до полумиллиона рублей.
«Аркалист»: перспективы рилонацепта
Рынок Соединенных Штатов Америки является, понятное дело, самым прибыльным в мире для любого фармацевтического бизнеса. По оценкам «Киникса», больных рецидивирующим перикардитом в США насчитывается приблизительно 40 тыс. Хотя подходящих для терапии при помощи рилонацепта меньше — где-то 14 тыс. человек. Речь идет о пациентах, заболевание которых либо рефрактерно к существующим симптоматическим препаратам, либо сталкивается со множественными рецидивами, либо является зависимым от кортикостероидов.
Единственным прямым конкурентом рилонацепта выступает RPH-104 — разрабатываемый русской «Р-Фарм» (R-Pharm) слитый белок, селективно связывающий и инактивирующий IL-1β. Сейчас RPH-104 проходит клиническое испытание CL04018068 (NCT04692766) фазы II/III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое) среди скромной выборки (n=25) пациентов с идиопатическим рецидивирующим перикардитом.
Дополнительные материалы
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Аркалист» (Arcalyst, рилонацепт) в США. [PDF]
Kiniksa Pharmaceuticals. FDA Approval of ARCALYST® (rilonacept) for Recurrent Pericarditis. March 18, 2021. [PDF]
Kiniksa Pharmaceuticals. Corporate Presentation March 2021. [PDF]
RHAPSODY: Rationale for and design of a pivotal Phase 3 trial to assess efficacy and safety of rilonacept, an interleukin-1α and interleukin-1β trap, in patients with recurrent pericarditis. Am Heart J. 2020 Oct;228:81-90. [источник] [PDF]
Phase 3 Trial of Interleukin-1 Trap Rilonacept in Recurrent Pericarditis. N Engl J Med. 2021 Jan 7;384(1):31-41. [источник] [PDF]
